Propranolol s Tislelizumabem plus GC v neoadjuvantní léčbě močového měchýře UC

Kritéria zařazení:

1. Dobrovolně souhlasí s účastí ve studii, je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas a je ochoten dodržovat studijní postupy a harmonogram návštěv.
2. Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu; pohlaví neomezeno.
3. Výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Histologicky potvrzený uroceliální karcinom močového měchýře s klinickým postižením lymfatických uzlin (cT1-T4a, N1-N3, M0) podle 8. vydání AJCC. Smíšená histologie je povolena, pokud podíl uroceliálního karcinomu činí ≥ 50 %.
5. Žádná antihypertenzní medikace použitá během screeningu, s klidovým systolickým krevním tlakem mezi 110–140 mmHg měřeným za přirozených podmínek.

6. Adekvátní funkce orgánů prokázaná laboratorními výsledky získanými do 14 dnů před zařazením:

   a. Žádné podávání hematopoetických růstových faktorů do 14 dnů před odběrem vzorku.

   i. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10⁹/l ii. Počet trombocytů ≥ 90 × 10⁹/l iii. Hemoglobin ≥ 90 g/l b. INR nebo aPTT ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) c. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem nebo nepřímou hyperbilirubinemií) d. AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × ULN e. Předoperační vyšetření plicních funkcí ukazující toleranci velké břišní operace.

7. Pacienti způsobilí pro cisplatina, nebo pacienti nezpůsobilí pro cisplatina, kteří splňují alespoň jedno z následujících:

   • Výkonnostní stav ECOG > 1 nebo Karnofského skóre 60–70 %
   • Klírens kreatininu < 60 ml/min
   • Ztráta sluchu stupně ≥ 2 (NCI-CTCAE v5.0)
   • Periferní neuropatie stupně ≥ 2 (NCI-CTCAE v5.0)
   • Srdeční selhání třídy III nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA)
8. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test ze séra nebo moči do 7 dnů před zařazením a souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a po dobu ≥ 120 dnů po poslední dávce. Mužští účastníci musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a po dobu ≥ 120 dnů po poslední dávce.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitory PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 nebo jinými T-buněčnými ko-stimulačními/kontrolními látkami.
2. Systémová protinádorová léčba nebo imunomodulační léčba do 28 dnů před zařazením, včetně interferonu, interleukinu-2 nebo látek na bázi TNF.
3. Předchozí radioterapie pro karcinom močového měchýře.

4. Předchozí systémová protinádorová léčba kromě:

   1. Předchozí systémové chemoterapie dokončené ≥ 12 měsíců před zahájením studijní léčby.
   2. Intravezikální chemoterapie nebo imunoterapie dokončené ≥ 7 dnů před zahájením studijní léčby.
5. Velká operace nebo významné trauma do 28 dnů před zařazením (zavedení cévního přístupu a TURBT jsou vyloučeny).
6. Podání živých atenuovaných vakcín do 28 dnů před zařazením. Inaktivovaná očkovací látka proti chřipce je povolena; intranazální vakcína proti chřipce není povolena.
7. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu dle posouzení vyšetřovatele.
8. Dlouhodobá systémová kortikosteroidní terapie nebo jiná imunosupresivní léčiva, u nichž se posoudí, že by mohla narušit studijní léčbu.

9. Nekontrolované systémové onemocnění, které může narušit léčbu, včetně:

   • Klinicky významné poruchy elektrolytů
   • Hypoalbuminemie
   • Intersticiální plicní onemocnění nebo neinfekční pneumonitida
   • Nekontrolovaný diabetes, hypertenze nebo kardiovaskulární onemocnění (včetně nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, symptomatického srdečního selhání nebo léčených komorových arytmií do 6 měsíců).
10. Chronická infekce virem hepatitidy B s HBV DNA ≥ 500 IU/ml (2 500 kopií/ml). Pacienti s neaktivním nosičstvím HBsAg nebo s potlačením viru (HBV DNA < 500 IU/ml) po antivirové terapii mohou být zařazeni. Testování HBV DNA je vyžadováno, pokud je anti-HBc pozitivní.
11. Aktivní infekce virem hepatitidy C. Pacienti, kteří jsou HCV protilátkově negativní, nebo HCV protilátkově pozitivní, ale HCV RNA negativní, jsou způsobilí.
12. Anamnéza imunodeficitních poruch (včetně infekce HIV), vrozeného nebo získaného imunitního deficitu, nebo předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo transplantace orgánu.
13. Známá přecitlivělost na monoklonální protilátky nebo známá alergie na propranolol nebo jiné β-adrenergní blokátory.
14. Toxicita z předchozích terapií se nevrátila na výchozí hodnotu nebo se nestabilizovala, pokud to vyšetřovatel nepovažuje za bezpečnostní riziko (např. alopecie, neuropatie, specifické laboratorní abnormality).

15. Kontraindikace propranololu, včetně, ale nejen:

    • Nestabilní angina pectoris
    • Dekompenzované srdeční selhání
    • Symptomatická sinusová bradykardie
    • Atrioventrikulární blok
    • Těžké astma nebo bronchospasmus
16. Současné užívání perorálních nebo intravenózních β-blokátorů (např. atenolol, bisoprolol, karvedilol, metoprolol), které nelze bezpečně vysadit nebo převést. Pokud byly dříve používány, je před zařazením vyžadováno přerušení léčby alespoň na 14 dnů s lékařským přehodnocením.