Propranolol com Tislelizumab mais GC no Cancro Urotelial da Bexiga Neoadjuvante

Critérios de Inclusão:

1. Concorda voluntariamente em participar no estudo, é capaz de fornecer consentimento informado por escrito e está disposto a cumprir os procedimentos do estudo e os cronogramas das visitas.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento; sexo não restrito.
3. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
4. Carcinoma urotelial da bexiga confirmado histologicamente com envolvimento clínico de gânglios linfáticos (cT1-T4a, N1-N3, M0) com base na 8ª edição da AJCC. Histologia mista é permitida se o componente de carcinoma urotelial for ≥ 50%.
5. Nenhuma medicação anti-hipertensiva usada durante o rastreio, com pressão arterial sistólica em repouso entre 110-140 mmHg medida em condições naturais.

6. Função orgânica adequada, conforme demonstrado pelos resultados laboratoriais obtidos nos 14 dias anteriores à inscrição:

   a. Nenhuma administração de fatores de crescimento hematopoiéticos nos 14 dias anteriores à recolha da amostra.

   i. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L ii. Contagem de plaquetas ≥ 90 × 10⁹/L iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L b. INR ou aPTT ≤ 1,5 × LSN c. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN em doentes com síndrome de Gilbert ou hiperbilirrubinemia indireta) d. AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 2,5 × LSN e. Avaliação da função pulmonar pré-operatória indicando tolerância a cirurgia abdominal maior.

7. Doentes elegíveis para cisplatina, ou doentes não elegíveis para cisplatina que preencham pelo menos um dos seguintes:

   • Estado de desempenho do ECOG > 1 ou Karnofsky 60-70%
   • Clearance de creatinina < 60 mL/min
   • Perda auditiva grau ≥ 2 (NCI-CTCAE v5.0)
   • Neuropatia periférica grau ≥ 2 (NCI-CTCAE v5.0)
   • Insuficiência cardíaca classe III ou superior da New York Heart Association (NYHA)
8. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo nos 7 dias anteriores à inscrição e concordar em usar contraceção eficaz durante o estudo e por ≥ 120 dias após a última dose. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar contraceção eficaz durante o estudo e por ≥ 120 dias após a última dose.

Critérios de Exclusão:

1. Tratamento prévio com inibidores de PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 ou outros agentes coestimulatórios/de controlo de células T.
2. Terapia antineoplásica sistémica ou terapia imunomoduladora nos 28 dias anteriores à inscrição, incluindo interferão, interleucina-2 ou agentes baseados em TNF.
3. Radioterapia prévia para cancro da bexiga.

4. Terapia anticancerígena sistémica prévia, exceto:

   1. Quimioterapia sistémica anterior concluída ≥ 12 meses antes do início do tratamento do estudo.
   2. Quimioterapia ou imunoterapia intravesical concluída ≥ 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
5. Cirurgia maior ou trauma significativo nos 28 dias anteriores à inscrição (colocação de acesso vascular e RTUV excluídos).
6. Receção de vacinas vivas atenuadas nos 28 dias anteriores à inscrição. Vacinação contra gripe inativada é permitida; vacina intranasal contra gripe não é permitida.
7. Doença autoimune ativa que requer terapia sistémica, conforme avaliado pelo investigador.
8. Terapia sistémica prolongada com corticosteroides ou outros medicamentos imunossupressores considerados como interferentes com o tratamento do estudo.

9. Doença sistémica não controlada que possa interferir com o tratamento, incluindo:

   • Anormalidades eletrolíticas clinicamente relevantes
   • Hipoalbuminemia
   • Doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infeciosa
   • Diabetes, hipertensão ou doença cardiovascular não controladas (incluindo angina instável, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca sintomática ou arritmias ventriculares medicamente tratadas nos últimos 6 meses).
10. Infeção crónica por hepatite B com DNA do VHB ≥ 500 UI/mL (2.500 cópias/mL). Doentes com estado de portador inativo de HBsAg ou supressão viral (DNA do VHB < 500 UI/mL) após terapia antiviral podem ser inscritos. Teste de DNA do VHB é necessário se anti-HBc for positivo.
11. Infeção ativa por hepatite C. Doentes que são negativos para anticorpos do VHC, ou positivos para anticorpos do VHC mas negativos para RNA do VHC, são elegíveis.
12. Histórico de distúrbios de imunodeficiência (incluindo infeção por VIH), deficiência imunitária congénita ou adquirida, ou transplante alogénico de células estaminais ou transplante de órgãos prévio.
13. Hipersensibilidade conhecida a anticorpos monoclonais, ou alergia conhecida ao propranolol ou outros bloqueadores de recetores β-adrenérgicos.
14. Toxicidades de terapias anteriores não regressaram aos valores basais ou estabilizaram, a menos que considerado pelo investigador como não representando risco de segurança (ex.: alopecia, neuropatia, anormalidades laboratoriais específicas).

15. Contraindicações para o propranolol, incluindo mas não limitado a:

    • Angina instável
    • Insuficiência cardíaca descompensada
    • Bradicardia sinusal sintomática
    • Bloqueio atrioventricular
    • Asma grave ou broncoespasmo
16. Uso atual de bloqueadores β orais ou intravenosos (ex.: atenolol, bisoprolol, carvedilol, metoprolol) que não possam ser descontinuados ou transicionados com segurança. Se usado previamente, é necessário um período de washout de pelo menos 14 dias com reavaliação médica antes da inscrição.