Propranolol med Tislelizumab pluss GC i neoadjuvant blære UC

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig samtykker til å delta i studien, er i stand til å gi skriftlig informert samtykke, og er villig til å følge studieprosedyrer og besøksplaner.
2. Alder ≥ 18 år ved tidspunktet for samtykke; kjønn uten begrensninger.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1.
4. Histologisk bekreftet blæreurotelcarcinom med klinisk lymfeknuteinvolvering (cT1-T4a, N1-N3, M0) basert på AJCC 8. utgave. Blandet histologi er tillatt hvis urotelcarcinomkomponenten er ≥ 50%.
5. Ingen antihypertensiv medisinering brukt under screening, med hvilesystolisk blodtrykk mellom 110-140 mmHg målt under naturlige forhold.

6. Tilstrekkelig organfunksjon som vist av laboratorieresultater innhentet innen 14 dager før inkludering:

   a. Ingen administrering av hematopoietiske vekstfaktorer innen 14 dager før prøveinnsamling.

   i. Absolutt neutrofilantall ≥ 1,5 × 10⁹/L ii. Trombocyttantall ≥ 90 × 10⁹/L iii. Hemoglobin ≥ 90 g/L b. INR eller aPTT ≤ 1,5 × ØV c. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ØV (≤ 3 × ØV hos pasienter med Gilbert syndrom eller indirekte hyperbilirubinemi) d. AST, ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ØV e. Preoperativ lungefunksjonsvurdering som indikerer toleranse for større abdominalkirurgi.

7. Cisplatin-berettigede pasienter, eller cisplatin-uberettigede pasienter som oppfyller minst ett av følgende:

   • ECOG ytelsesstatus > 1 eller Karnofsky 60-70%
   • Kreatininklarering < 60 mL/min
   • Grad ≥ 2 hørselstap (NCI-CTCAE v5.0)
   • Grad ≥ 2 perifer nevropati (NCI-CTCAE v5.0)
   • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller høyere hjertesvikt
8. Kvinner i fruktbar alder må ha negativt serum- eller urinsvangerskapstest innen 7 dager før inkludering og samtykke til å bruke effektiv prevensjon under studien og i ≥ 120 dager etter siste dose. Mannlige deltakere må samtykke til å bruke effektiv prevensjon under studien og i ≥ 120 dager etter siste dose.

Eksklusjonskriterier:

1. Tidligere behandling med PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4-hemmere, eller andre T-celle co-stimulerende/sjekkpunktagenter.
2. Systemisk antineoplastisk terapi eller immunmodulerende terapi innen 28 dager før inkludering, inkludert interferon, interleukin-2, eller TNF-baserte midler.
3. Tidligere strålebehandling for blærekreft.

4. Tidligere systemisk kreftbehandling unntatt:

   1. Tidligere systemisk kjemoterapi fullført ≥ 12 måneder før start av studieterapi.
   2. Intravesikal kjemoterapi eller immunterapi fullført ≥ 7 dager før start av studieterapi.
5. Større kirurgi eller betydelig traume innen 28 dager før inkludering (plassering av vaskulær tilgang og TURBT ekskludert).
6. Mottak av levende dempede vaksiner innen 28 dager før inkludering. Inaktivert influensavaksinasjon er tillatt; nasalinfluensavaksine er ikke tillatt.
7. Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling, etter vurdering av forskeren.
8. Langvarig systemisk kortikosteroidbehandling eller annen immunsuppressiv medisinering som anses å forstyrre studieterapien.

9. Ukontrollert systemisk sykdom som kan forstyrre behandlingen, inkludert:

   • Klinisk relevante elektrolyttforstyrrelser
   • Hypoalbuminemi
   • Interstitiell lungesykdom eller ikke-infeksiøs pneumonitt
   • Ukontrollert diabetes, hypertensjon, eller kardiovaskulær sykdom (inkludert ustabil angina, hjerteinfarkt, symptomatisk hjertesvikt, eller medisinsk behandlede ventrikulære arytmier innen 6 måneder).
10. Kronisk hepatitt B-infeksjon med HBV DNA ≥ 500 IU/mL (2.500 kopier/mL). Pasienter med inaktiv HBsAg-bærerstatus eller virussuppresjon (HBV DNA < 500 IU/mL) etter antiviral terapi kan inkluderes. HBV DNA-testing kreves dersom anti-HBc er positiv.
11. Aktiv hepatitt C-infeksjon. Pasienter som er HCV-antistoff negative, eller HCV-antistoff positive men HCV RNA negative, er kvalifiserte.
12. Historie med immundefekttilstander (inkludert HIV-infeksjon), medfødt eller ervervet immundefekt, eller tidligere allogen stamcelletransplantasjon eller organtransplantasjon.
13. Kjent overfølsomhet for monoklonale antistoffer, eller kjent allergi for propranolol eller andre β-adrenerge reseptorblokkere.
14. Toksisteter fra tidligere terapier har ikke returnert til utgangspunkt eller stabilisert, med mindre ansett ikke å utgjore en sikkerhetsrisiko av forskeren (f.eks. hårtap, nevropati, spesifikke laboratorieavvik).

15. Kontraindikasjoner mot propranolol, inkludert men ikke begrenset til:

    • Ustabil angina
    • Dekompensert hjertesvikt
    • Symptomatisk sinusbradycardi
    • Atrioventrikulær blokk
    • Alvorlig astma eller bronkospasme
16. Nåværende bruk av orale eller intravenøse β-blokkere (f.eks. atenolol, bisoprolol, carvedilol, metoprolol) som ikke trygt kan avsluttes eller byttes. Dersom tidligere brukt, kreves en utvaskingsperiode på minst 14 dager med medisinsk revurdering før inkludering.