Пропранолол с тиселизумабом плюс GC при неоадъювантном лечении рака мочевого пузыря (УК)

Критерии включения:

1. Добровольное согласие на участие в исследовании, возможность предоставить письменное информированное согласие и готовность соблюдать процедуры исследования и график визитов.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент подписания согласия; пол не ограничен.
3. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
4. Гистологически подтвержденный уротелиальный рак мочевого пузыря с клиническим поражением лимфатических узлов (cT1-T4a, N1-N3, M0) согласно 8-му изданию AJCC. Смешанная гистология допускается, если компонент уротелиальной карциномы составляет ≥ 50%.
5. Отсутствие приема антигипертензивных препаратов во время скрининга, с систолическим артериальным давлением в покое от 110 до 140 мм рт. ст., измеренным в естественных условиях.

6. Адекватная функция органов, подтвержденная результатами лабораторных исследований, полученными в течение 14 дней до включения:

   a. Отсутствие введения факторов роста гемопоэза в течение 14 дней до забора образца.
   i. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10⁹/л
   ii. Количество тромбоцитов ≥ 90 × 10⁹/л
   iii. Гемоглобин ≥ 90 г/л
   b. МНО или АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН
   c. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (≤ 3 × ВГН у пациентов с синдромом Жильбера или непрямой гипербилирубинемией)
   d. АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 × ВГН
   e. Предоперационная оценка функции легких, указывающая на переносимость обширной абдоминальной хирургии.

7. Пациенты, подходящие для терапии цисплатином, или пациенты, не подходящие для цисплатина, которые соответствуют хотя бы одному из следующих критериев:

   • Общее состояние по шкале ECOG > 1 или по шкале Карновского 60-70%
   • Клиренс креатинина < 60 мл/мин
   • Потеря слуха степени ≥ 2 (NCI-CTCAE v5.0)
   • Периферическая нейропатия степени ≥ 2 (NCI-CTCAE v5.0)
   • Сердечная недостаточность III класса или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
8. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения и согласиться на использование эффективной контрацепции во время исследования и в течение ≥ 120 дней после последней дозы. Мужчины-участники должны согласиться на использование эффективной контрацепции во время исследования и в течение ≥ 120 дней после последней дозы.

Критерии исключения:

1. Предыдущее лечение ингибиторами PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 или другими агентами ко-стимуляции/чекпоинта Т-клеток.
2. Системная противоопухолевая терапия или иммуномодулирующая терапия в течение 28 дней до включения, включая интерферон, интерлейкин-2 или агенты на основе ФНО.
3. Предыдущая лучевая терапия по поводу рака мочевого пузыря.

4. Предыдущая системная противоопухолевая терапия, за исключением:

   1. Предыдущая системная химиотерапия, завершенная ≥ 12 месяцев до начала исследуемого лечения.
   2. Внутрипузырная химиотерапия или иммунотерапия, завершенная ≥ 7 дней до начала исследуемого лечения.
5. Обширное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение 28 дней до включения (установка сосудистого доступа и ТУРМП исключены).
6. Получение живых аттенуированных вакцин в течение 28 дней до включения. Инактивированная вакцинация против гриппа разрешена; интраназальная вакцина против гриппа не допускается.
7. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной терапии, по мнению исследователя.
8. Длительная системная терапия кортикостероидами или другими иммуносупрессивными препаратами, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на исследуемое лечение.

9. Неконтролируемое системное заболевание, которое может повлиять на лечение, включая:

   • Клинически значимые нарушения электролитного баланса
   • Гипоальбуминемия
   • Интерстициальное заболевание легких или неинфекционный пневмонит
   • Неконтролируемый диабет, гипертония или сердечно-сосудистые заболевания (включая нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, симптоматическую сердечную недостаточность или медикаментозно контролируемые желудочковые аритмии в течение последних 6 месяцев).
10. Хроническая инфекция гепатита B с ДНК HBV ≥ 500 МЕ/мл (2 500 копий/мл). Пациенты с неактивным носительством HBsAg или вирусной супрессией (ДНК HBV < 500 МЕ/мл) после противовирусной терапии могут быть включены. Тестирование на ДНК HBV требуется при положительном результате на anti-HBc.
11. Активная инфекция гепатита C. Пациенты с отрицательным результатом на антитела к HCV или положительным результатом на антитела к HCV, но с отрицательным результатом на РНК HCV, имеют право на участие.
12. Анамнез иммунодефицитных состояний (включая ВИЧ-инфекцию), врожденный или приобретенный иммунодефицит, или предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток или трансплантация органов.
13. Известная гиперчувствительность к моноклональным антителам или известная аллергия на пропранолол или другие β-адреноблокаторы.
14. Токсичность от предыдущих методов лечения не вернулась к исходному уровню или не стабилизировалась, если только исследователь не сочтет, что это не представляет риска для безопасности (например, алопеция, нейропатия, специфические лабораторные отклонения).

15. Противопоказания к пропранололу, включая, но не ограничиваясь:

    • Нестабильная стенокардия
    • Декомпенсированная сердечная недостаточность
    • Симптомная синусовая брадикардия
    • Атриовентрикулярная блокада
    • Тяжелая астма или бронхоспазм
16. Текущее применение пероральных или внутривенных β-адреноблокаторов (например, атенолол, бисопролол, карведилол, метопролол), которые не могут быть безопасно отменены или заменены. Если ранее применялись, требуется период отмывки не менее 14 дней с повторной медицинской оценкой перед включением.