Propranolol avec tislelizumab plus GC dans le cancer urothélial de la vessie néoadjuvant

Critères d'inclusion :

1. Accepte volontairement de participer à l'étude, est capable de fournir un consentement éclairé écrit et est disposé à respecter les procédures de l'étude et les calendriers des visites.
2. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement ; sexe non restreint.
3. État de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ou 1.
4. Carcinome urothélial de la vessie confirmé histologiquement avec atteinte ganglionnaire clinique (cT1-T4a, N1-N3, M0) selon la 8e édition de l'AJCC. Une histologie mixte est autorisée si le composant de carcinome urothélial est ≥ 50%.
5. Aucun médicament antihypertenseur utilisé pendant le dépistage, avec une pression artérielle systolique au repos entre 110-140 mmHg mesurée dans des conditions naturelles.

6. Fonction organique adéquate démontrée par les résultats de laboratoire obtenus dans les 14 jours précédant l'inclusion :

   a. Aucune administration de facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 14 jours précédant le prélèvement de l'échantillon.

   i. Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 × 10⁹/L ii. Numération plaquettaire ≥ 90 × 10⁹/L iii. Hémoglobine ≥ 90 g/L b. INR ou TCA ≤ 1,5 × LNS c. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LNS (≤ 3 × LNS chez les patients atteints du syndrome de Gilbert ou d'hyperbilirubinémie indirecte) d. AST, ALT et phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LNS e. Évaluation préopératoire de la fonction pulmonaire indiquant une tolérance à la chirurgie abdominale majeure.

7. Patients éligibles au cisplatine, ou patients inéligibles au cisplatine qui répondent à au moins un des critères suivants :

   • État de performance ECOG > 1 ou Karnofsky 60-70%
   • Clairance de la créatinine < 60 mL/min
   • Perte auditive de grade ≥ 2 (NCI-CTCAE v5.0)
   • Neuropathie périphérique de grade ≥ 2 (NCI-CTCAE v5.0)
   • Insuffisance cardiaque classe III ou supérieure selon la New York Heart Association (NYHA)
8. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sanguin ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion et accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant ≥ 120 jours après la dernière dose. Les participants masculins doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant ≥ 120 jours après la dernière dose.

Critères d'exclusion :

1. Traitement antérieur par inhibiteurs de PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, ou autres agents de co-stimulation/checkpoint des cellules T.
2. Thérapie antinéoplasique systémique ou thérapie immunomodulatrice dans les 28 jours précédant l'inclusion, y compris l'interféron, l'interleukine-2 ou les agents à base de TNF.
3. Radiothérapie antérieure pour le cancer de la vessie.

4. Traitement anticancéreux systémique antérieur, sauf :

   1. Chimiothérapie systémique précédente terminée ≥ 12 mois avant le début du traitement de l'étude.
   2. Chimiothérapie ou immunothérapie intravésicale terminée ≥ 7 jours avant le début du traitement de l'étude.
5. Chirurgie majeure ou traumatisme significatif dans les 28 jours précédant l'inclusion (pose d'accès vasculaire et TURBT exclus).
6. Reçu des vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant l'inclusion. La vaccination antigrippale inactivée est autorisée ; le vaccin antigrippal intranasal n'est pas permis.
7. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique, selon l'appréciation de l'investigateur.
8. Traitement systémique prolongé par corticostéroïdes ou autres médicaments immunosuppresseurs jugés interférant avec le traitement de l'étude.

9. Maladie systémique non contrôlée pouvant interférer avec le traitement, y compris :

   • Anomalies électrolytiques cliniquement pertinentes
   • Hypoalbuminémie
   • Maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonite non infectieuse
   • Diabète, hypertension ou maladie cardiovasculaire non contrôlés (y compris angine instable, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque symptomatique ou arythmies ventriculaires traitées médicalement dans les 6 mois).
10. Infection chronique par l'hépatite B avec ADN du VHB ≥ 500 UI/mL (2 500 copies/mL). Les patients porteurs inactifs de l'AgHBs ou avec suppression virale (ADN du VHB < 500 UI/mL) après un traitement antiviral peuvent être inclus. Un test d'ADN du VHB est requis si l'anti-HBc est positif.
11. Infection active par l'hépatite C. Les patients négatifs pour les anticorps anti-VHC, ou positifs pour les anticorps anti-VHC mais négatifs pour l'ARN du VHC, sont éligibles.
12. Antécédents de troubles d'immunodéficience (y compris infection par le VIH), déficience immunitaire congénitale ou acquise, ou transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou transplantation d'organe.
13. Hypersensibilité connue aux anticorps monoclonaux, ou allergie connue au propranolol ou à d'autres bloqueurs des récepteurs β-adrénergiques.
14. Les toxicités des thérapies précédentes ne sont pas revenues à la ligne de base ou ne se sont pas stabilisées, sauf si jugées ne pas présenter de risque pour la sécurité par l'investigateur (par exemple, alopécie, neuropathie, anomalies de laboratoire spécifiques).

15. Contre-indications au propranolol, y compris mais sans s'y limiter :

    • Angine instable
    • Insuffisance cardiaque décompensée
    • Bradycardie sinusale symptomatique
    • Bloc auriculo-ventriculaire
    • Asthme sévère ou bronchospasme
16. Utilisation actuelle de β-bloquants oraux ou intraveineux (par exemple, aténolol, bisoprolol, carvédilol, métoprolol) qui ne peuvent pas être arrêtés ou modifiés en toute sécurité. Si utilisés précédemment, une période de sevrage d'au moins 14 jours avec réévaluation médicale est requise avant l'inclusion.