Propranolol Tislelizumab plusz GC-vel a neoadjuváns hólyag UC-ban
A Propranolol és a Tislelizumab Plus Gemcitabin/Cisplatin kombinációjának biztonságosságát és hatékonyságát értékelő prospektív klinikai tanulmány Ib. fázisa, mint neoadjuváns terápia a cT1-4aN1-3M0 hólyaguroteliális karcinómában
Ez egy prospektív, multicentrikus, Ib fázisú klinikai tanulmány, amely a propranolol tislelizumabból és gemcitabin/cisplatin (GC) kombinációjának biztonságosságát és előzetes hatékonyságát értékeli neoadjuváns terápiaként a klinikai nyirokcsomó-érintettséggel (cT1-T4aN1-3M0) rendelkező húgyhólyag urotheliális karcinómás betegek számára. A jelenlegi neoadjuváns immunokemoterápiás protokollok javíthatják a klinikai eredményeket a cisplatinra alkalmas betegeknél; azonban a nyirokcsomó-metasztázissal rendelkező betegek szignifikánsan rosszabb patológiai teljes választ (pCR) mutatnak a nem-metasztatikus esetekhez képest. Valósághű klinikai megfigyelések kimutatták, hogy a betegek több mint 20%-a teljes választ ér el a primer daganatban az immunterápia után, de a nyirokcsomókban perzisztáló vagy progresszív pozitivitás marad, ami a nyirokcsomó-metasztatikus áttétekben egyedi rezisztencia-mechanizmusokra utal.
Csoportunk által végzett preklinikai tanulmányok kimutatták, hogy a nyirokcsomókban lévő szimpatikus idegellátás noradrenalint szabadít fel, amely aktiválja a β-adrenerg jelátvitelt a metasztatikus tumorsejtekben és elősegíti a lipidanyagcsere-reprogramozást, ami CD8⁺ T-sejtek kimerüléséhez és immunrezisztenciához vezet. A propranolol, egy nem szelektív β-adrenerg blokkoló, csökkentheti az anyagcsere-stresszt és helyreállíthatja a antitumor immunitást, potenciálisan fokozva az immunellenőrzőpont-gátlás hatékonyságát.
Ebben a tanulmányban a bevont betegek a műtét előtt szájon át szedhető propranololt kapnak kombinációban intravénás tislelizumabbal és szabványos GC kemoterápiával. A résztvevők szorosan monitorozásra kerülnek a kezeléssel összefüggő mellékhatások, köztük kardiovaszkuláris események, hematológiai toxicitás és immunrelált reakciók tekintetében. A primer végpont a dóziskorlátozó toxicitás (DLT). A szekunder végpontok közé tartozik a patológiai teljes válasz (pCR), patológiai stádiumcsökkenés, biztonságosság és túlélési eredmények. Exploratív elemzések értékelik az immunsejt-populációk változásait a tumor szövetekben, nyirokcsomókban és perifériás vérben.
A tanulmány eredményei célul tűzték ki, hogy bizonyítékot szolgáltassanak új neoadjuváns stratégiák számára a nyirokcsomó-metasztatikus húgyhólyagrák célzására, és támogassák a személyre szabott terápiás megközelítések fejlesztését.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Guangdong
-
Guangzhou, Guangdong, Kína, 510000
- Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevonási kritériumok:
- Önként vállalja a vizsgálatban való részvételt, képes írásbeli tájékoztatott hozzájárulást adni, és hajlandó betartani a vizsgálati eljárásokat és látogatási ütemtervet.
- Életkor ≥ 18 év a hozzájárulás időpontjában; nemre nincs korlátozás.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot 0 vagy 1.
- AJCC 8. kiadás alapján hisztológiailag igazolt húgyhólyag urotheliális karcinóma klinikai nyirokcsomó érintettséggel (cT1-T4a, N1-N3, M0). Vegyes hisztológia megengedett, ha az urotheliális karcinóma komponens ≥ 50%.
- Vérnyomáscsökkentő gyógyszerek nem használhatók a szűrés során, nyugalmi szisztolés vérnyomás 110-140 mmHg között természetes körülmények között mérve.
Megfelelő szervfunkció, amelyet a beiratkozás előtt 14 napon belül kapott laboreredmények igazolnak:
a. Hematopoietikus növekedési faktorok nem adhatók a mintavétel előtt 14 napon belül.
i. Abszolút neutrofil szám ≥ 1,5 × 10⁹/L ii. Trombocita szám ≥ 90 × 10⁹/L iii. Hemoglobin ≥ 90 g/L b. INR vagy aPTT ≤ 1,5 × ULN c. Teljes bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN Gilbert-szindrómás vagy indirekt hyperbilirubinemiás betegekben) d. AST, ALT és alkalikus foszfatáz ≤ 2,5 × ULN e. Preoperatív tüdőfunkció-értékelés, amely nagy hasi műtét tolerálhatóságát jelzi.
Cisplatinra alkalmas betegek, vagy cisplatinra alkalmatlan betegek, akik legalább egyet teljesítenek az alábbiak közül:
- ECOG teljesítményállapot > 1 vagy Karnofsky 60-70%
- Kreatinin clearance < 60 mL/perc
- Fokozat ≥ 2 halláscsökkenés (NCI-CTCAE v5.0)
- Fokozat ≥ 2 perifériás neuropátia (NCI-CTCAE v5.0)
- New York Heart Association (NYHA) III. vagy magasabb osztályú szívelégtelenség
- A gyermekvállalásra képes nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni a beiratkozás előtt 7 napon belül, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálat alatt és ≥ 120 napig az utolsó adag után. A férfi résztvevőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálat alatt és ≥ 120 napig az utolsó adag után.
Kizárási kritériumok:
- Korábbi kezelés PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 gátlókkal vagy más T-sejt ko-stimulációs/ellenőrzőpont-agensszel.
- Szisztémás antineoplasztikus terápia vagy immunmodulátor terápia a beiratkozás előtt 28 napon belül, beleértve az interferon, interleukin-2 vagy TNF-alapú szereket.
- Korábbi sugárkezelés húgyhólyagrákra.
Korábbi szisztémás rákkemo terápia, kivéve:
- Korábbi szisztémás kemoterápia, amelyet ≥ 12 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt fejeztek be.
- Intravezikális kemoterápia vagy immunterápia, amelyet ≥ 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt fejeztek be.
- Nagy műtét vagy jelentős trauma a beiratkozás előtt 28 napon belül (érhozzáférés elhelyezése és TURBT kizárva).
- Élő, csökkentett virulenciájú vakcinák beadása a beiratkozás előtt 28 napon belül. Inaktivált influenza oltás megengedett; orrspray influenza vakcina nem megengedett.
- Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás terápiát igényel a vizsgáló véleménye szerint.
- Hosszú távú szisztémás kortikoszteroid terápia vagy más immunszuppresszív gyógyszerek, amelyek a vizsgálati kezelést zavarhatják.
Nem kontrollált szisztémás betegség, amely zavarhatja a kezelést, beleértve:
- Klinikailag releváns elektrolit rendellenességek
- Hipoalbuminémia
- Intersticiális tüdőbetegség vagy nem fertőző eredetű pneumonitis
- Nem kontrollált cukorbetegség, hypertonia vagy cardiovascularis betegség (beleértve instabil angina, myocardialis infarctus, tüneti szívelégtelenség vagy orvosilag kezelt kamrai arrhythmia 6 hónapon belül).
- Krónikus hepatitis B fertőzés HBV DNS ≥ 500 IU/mL (2,500 másolat/mL) mellett. Inaktív HBsAg hordozó státuszú vagy vírusos szuppressziós (HBV DNS < 500 IU/mL) betegek antivirális terápia után beiratkozhatnak. HBV DNS teszt szükséges, ha anti-HBc pozitív.
- Aktív hepatitis C fertőzés. HCV antitest negatív, vagy HCV antitest pozitív, de HCV RNS negatív betegek jogosultak.
- Immunhiányos betegségek (beleértve HIV fertőzést), veleszületett vagy szerzett immunhiány, vagy korábbi allogén őssejt transzplantáció vagy szervátültetés anamnézise.
- Ismert túlérzékenység monoklonális antitestekre, vagy ismert allergia propranololra vagy más β-adrenerg receptor blokkolókra.
- Korábbi terápiák toxicitásai nem tértek vissza alapértékre vagy stabilizálódtak, kivéve ha a vizsgáló szerint nem jelent biztonsági kockázatot (pl. kopaszodás, neuropátia, specifikus laboratóriumi rendellenességek).
Propranolol ellenjavallatok, beleértve, de nem kizárólagosan:
- Instabil angina
- Dekompensált szívelégtelenség
- Tüneti sinus bradycardia
- Atrioventricularis blokk
- Súlyos asztma vagy bronchospasmus
- Jelenlegi szisztémás β-blokkolók (pl. atenolol, bisoprolol, carvedilol, metoprolol) orális vagy intravénás használata, amelyek nem szakíthatók meg biztonságosan vagy nem cserélhetők. Ha korábban használták, legalább 14 napos kimosási időszak szükséges orvosi újraértékeléssel a beiratkozás előtt.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Propranolol + Tislelizumab + Gemcitabin/Cisplatin
A betegek szájjal szedhető propranololt kapnak intravénás tislelizumabbal és gemcitabin/cisplatin kombinációban, mint neoadjuváns terápiát a radikális műtét előtt.
A propranolol adagja fokozatosan növelhető, maximum napi kétszer 40 mg-ig, ha a betegek jól tolerálják.
A tislelizumabot minden kezelési ciklusban intravénásan adják.
A gemcitabint és a cisplatint a szokásos GC kemoterápiás dózis szerint adják.
A résztvevőknél nyomon követik a kezeléshez kapcsolódó mellékhatásokat, beleértve a kardiovaszkuláris, hematológiai és immunrendszerrel kapcsolatos toxicitásokat.
Az előre meghatározott biztonsági kritériumoknak megfelelően dózismódosításokat, kezelésmegszakítást vagy kezelésbefejezést alkalmazhatnak.
|
A propranololt nem szelektív β-adrenerg receptor blokkolóként adják be szájon át.
A kezelést alacsony dózisban kezdjük, és ha jól tolerálják, akár napi kétszer 40 mg-ig is emelhetjük.
Rendszeresen monitorozzuk az életfunkciókat, és előre meghatározott kardiovaszkuláris biztonsági kritériumok alapján a dózis módosítása, megszakítása vagy megszüntetése is előfordulhat.
Más nevek:
A tislelizumabot intravénásan adják be anti-PD-1 monoklonális antitestként a neoadjuváns immunterápia szabványos adagolási ütemezése szerint.
Az infúziós monitorozást olyan intézményben végezzük, amely fel van készülve sürgősségi kezelésre.
Az adagolás felfüggesztése vagy megszakítása előfordulhat, ha immun-összefüggésű mellékhatások jelentkeznek.
A gemcitabint intravénásan adják be a gemcitabin/cisplatin kemoterápiás kezelés részeként a neoadjuváns kezelés során.
A hematológiai paramétereket és a szervfunkciókat rendszeresen monitorozzák, és a kemoterápiás dózis módosítható a toxicitás és a tolerálhatóság alapján intézményi szabványok szerint.
A cisplatint intravénásan adják be a gemcitabin/cisplatin kezelési rend részeként.
A vesefunkciót, az elektrolit egyensúlyt és a hematológiai vizsgálatokat rendszeresen monitorozzák.
Az adagolás előre meghatározott biztonsági kritériumok és a cisplatin alapú kemoterápiára vonatkozó intézményi irányelvek szerint módosítható vagy elmaradhat.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Adagkorlátozó toxicitások (DLT) előfordulása
Időkeret: Az 1. ciklus végén (minden ciklus 28 napos)
|
Az adagolás-korlátozó toxicitások (DLT) olyan kezeléssel összefüggő káros események, amelyek az első kezelési ciklus során fordulnak elő, és a Nemzeti Rákkutató Intézet Általános Terminológiai Kritériumai (NCI-CTCAE) 5.0 verziója alapján meghatározott súlyossági kritériumoknak felelnek meg.
A DLT-k közé tartozhat a 3. fokozatú vagy annál magasabb nem-hematológiai toxicitás, a 4. fokozatú hematológiai toxicitás, vagy klinikailag jelentős események, amelyek a kezelés megszakításához vagy megszüntetéséhez vezetnek, a vizsgálatvezetők által meghatározott módon.
|
Az 1. ciklus végén (minden ciklus 28 napos)
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Patológiai Komplett Remisszió (pCR) Arány
Időkeret: A műtét idején
|
A patológiai teljes válasz (pCR) a primer hólyagágyban és minden vizsgált regionális nyirokcsomóban fennmaradó tumor hiányaként definiálódik a neoadjuváns kezelés és a sebészi reszekció után (pT0N0).
A pCR-t elérő résztvevők aránya a kiértékelhető résztvevők teljes számához viszonyítva kerül kiszámításra.
|
A műtét idején
|
|
Patológiai Downstaging Arány
Időkeret: A műtét idején
|
A patológiai leszállás azt jelenti, hogy a posztoperatív patológiai tumorstádium (ypT) alacsonyabb, mint a kiindulási klinikai stádium (cT), és a ypT2 vagy annál alacsonyabb szintre való leszállást kezelés által kiváltott leszállásnak tekintjük.
A kiértékelhető résztvevők arányát, akik patológiai leszállást érnek el, feljegyezzük.
|
A műtét idején
|
|
A kezeléssel kapcsolatos mellékhatások előfordulása
Időkeret: Az első adagtól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó beadását követő 30 napon át
|
A mellékhatásokat (AE), a gyógyszer okozta mellékhatásokat (ADR) és a súlyos mellékhatásokat (SAE) a Nemzeti Rákkutató Intézet Mellékhatások Közös Terminológiájának Kritériumai (NCI-CTCAE) 5.0-s verziója szerint gyűjtik és osztályozzák.
Az eseményeket gyakoriság, súlyossági fok és a vizsgálati kezeléshez való viszony szerint összegzik. |
Az első adagtól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó beadását követő 30 napon át
|
|
Progressziómentes Túlélés (PFS)
Időkeret: A műtét után akár 24 hónapig
|
A PFS a vizsgálati besorolástól az első dokumentált betegségprogresszióig, lokális vagy távoli recidíváig, vagy bármilyen okból bekövetkezett halálig eltelt időt jelenti, attól függetlenül, hogy melyik következik be először.
A betegségprogressziót nem mutató résztvevőket az utolsó betegségértékelés dátumánál cenzúrázni fogják.
|
A műtét után akár 24 hónapig
|
|
Összes túlélés (OS)
Időkeret: Akár 36 hónappal a műtét után
|
Az OS a vizsgálatba való bekerüléstől bármilyen okból bekövetkezett halálig eltelt időt jelenti.
Azok a résztvevők, akik a követés végén is életben maradnak, az utolsó ismert kapcsolatfelvétel dátumánál lesznek cenzúrázva.
|
Akár 36 hónappal a műtét után
|
Egyéb eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A kimerült CD8+ T-sejtek aránya a CD8+ T-sejtek között
Időkeret: Alapvonalon és a műtét időpontjában
|
A kimerült CD8+ T-sejtek arányát (amelyeket PD-1⁺ TIM-3⁺ CD8⁺ sejtekként azonosítunk) a daganat szövetében, nyirokcsomó mintákban vagy perifériás vér mononukleáris sejtjeiben számszerűsítik a neoadjuváns kezelés előtt és után.
|
Alapvonalon és a műtét időpontjában
|
Együttműködők és nyomozók
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Patológiás folyamatok
- Neoplazmák
- Neoplasztikus folyamatok
- Neoplazma metasztázis
- Kóros állapotok, jelek és tünetek
- Nyirokmetasztázis
- Szerves vegyi anyagok
- Heterociklusos vegyületek, 1 gyűrű
- Heterociklusos vegyületek
- Szénhidrogének
- Szénhidrogének, ciklikus
- Naftalének
- Policiklusos aromás szénhidrogének
- Szénhidrogének, aromás
- Policiklusos vegyületek
- Aminok
- Szervetlen vegyi anyagok
- Klórvegyületek
- Nitrogénvegyületek
- Deoxi -cytidin
- Citidin
- Pirimidin nukleozidok
- Pirimidinek
- Alkohol
- Platinavegyületek
- Fenoxi -propanolaminok
- Propanolaminok
- Amino alkoholok
- Propanolok
- Gemcitabine
- Ciszplatin
- Propranolol
- tisLelizumab
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- SYSKY-2025-837-02
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .