Propranolol con Tislelizumab más GC en Cáncer de Vejiga UC Neoadyuvante

Criterios de inclusión:

1. Consiente voluntariamente en participar en el estudio, puede proporcionar consentimiento informado por escrito y está dispuesto a cumplir con los procedimientos del estudio y los horarios de las visitas.
2. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento; sexo sin restricciones.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
4. Carcinoma urotelial de vejiga confirmado histológicamente con afectación ganglionar linfática clínica (cT1-T4a, N1-N3, M0) según la 8ª edición de la AJCC. Se permite histología mixta si el componente de carcinoma urotelial es ≥ 50%.
5. Sin uso de medicación antihipertensiva durante el cribado, con presión arterial sistólica en reposo entre 110-140 mmHg medida en condiciones naturales.

6. Función orgánica adecuada demostrada por resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días previos a la inscripción:

   a. No administración de factores de crecimiento hematopoyético dentro de los 14 días previos a la recogida de la muestra.

   i. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.5 × 10⁹/L ii. Recuento de plaquetas ≥ 90 × 10⁹/L iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L b. INR o aPTT ≤ 1.5 × LSN c. Bilirrubina total ≤ 1.5 × LSN (≤ 3 × LSN en pacientes con síndrome de Gilbert o hiperbilirrubinemia indirecta) d. AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2.5 × LSN e. Evaluación preoperatoria de la función pulmonar que indique tolerancia a la cirugía abdominal mayor.

7. Pacientes elegibles para cisplatino, o pacientes no elegibles para cisplatino que cumplan al menos uno de los siguientes:

   • Estado funcional ECOG > 1 o Karnofsky 60-70%
   • Aclaramiento de creatinina < 60 mL/min
   • Pérdida auditiva de grado ≥ 2 (NCI-CTCAE v5.0)
   • Neuropatía periférica de grado ≥ 2 (NCI-CTCAE v5.0)
   • Insuficiencia cardíaca clase III o superior de la New York Heart Association (NYHA)
8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días previos a la inscripción y acordar usar anticoncepción efectiva durante el estudio y durante ≥ 120 días después de la última dosis. Los participantes masculinos deben acordar usar anticoncepción efectiva durante el estudio y durante ≥ 120 días después de la última dosis.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con inhibidores de PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 u otros agentes de coestimulación/control de células T.
2. Terapia antineoplásica sistémica o terapia inmunomoduladora dentro de los 28 días previos a la inscripción, incluidos interferón, interleucina-2 o agentes basados en TNF.
3. Radioterapia previa para cáncer de vejiga.

4. Terapia anticancerosa sistémica previa excepto:

   1. Quimioterapia sistémica previa completada ≥ 12 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
   2. Quimioterapia o inmunoterapia intravesical completada ≥ 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
5. Cirugía mayor o traumatismo significativo dentro de los 28 días previos a la inscripción (excluida la colocación de acceso vascular y la RTUV).
6. Recepción de vacunas vivas atenuadas dentro de los 28 días previos a la inscripción. Se permite la vacunación contra la influenza inactivada; no se permite la vacuna intranasal contra la influenza.
7. Enfermedad autoinmune activa que requiera terapia sistémica, según criterio del investigador.
8. Terapia sistémica con corticosteroides a largo plazo u otros medicamentos inmunosupresores considerados interferentes con el tratamiento del estudio.

9. Enfermedad sistémica no controlada que pueda interferir con el tratamiento, incluyendo:

   • Anomalías electrolíticas clínicamente relevantes
   • Hipoalbuminemia
   • Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa
   • Diabetes, hipertensión o enfermedad cardiovascular no controladas (incluyendo angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca sintomática o arritmias ventriculares manejadas médicamente dentro de los 6 meses).
10. Infección crónica por hepatitis B con ADN del VHB ≥ 500 UI/mL (2.500 copias/mL). Los pacientes con estado de portador inactivo de HBsAg o supresión viral (ADN del VHB < 500 UI/mL) después de terapia antiviral pueden ser inscritos. Se requiere prueba de ADN del VHB si anti-HBc es positivo.
11. Infección activa por hepatitis C. Los pacientes que son negativos para anticuerpos contra el VHC, o positivos para anticuerpos contra el VHC pero negativos para ARN del VHC, son elegibles.
12. Antecedentes de trastornos de inmunodeficiencia (incluyendo infección por VIH), deficiencia inmune congénita o adquirida, o trasplante alogénico de células madre u órganos previo.
13. Hipersensibilidad conocida a anticuerpos monoclonales, o alergia conocida al propranolol u otros bloqueadores de receptores β-adrenérgicos.
14. Las toxicidades de terapias previas no han vuelto a la línea base o estabilizado, a menos que el investigador considere que no representan un riesgo de seguridad (ej. alopecia, neuropatía, anomalías de laboratorio específicas).

15. Contraindicaciones para propranolol, incluyendo pero no limitado a:

    • Angina inestable
    • Insuficiencia cardíaca descompensada
    • Bradicardia sinusal sintomática
    • Bloqueo auriculoventricular
    • Asma grave o broncoespasmo
16. Uso actual de bloqueadores β orales o intravenosos (ej. atenolol, bisoprolol, carvedilol, metoprolol) que no puedan suspenderse o cambiarse de manera segura. Si se usaron previamente, se requiere un período de lavado de al menos 14 días con reevaluación médica antes de la inscripción.