CAR-T治療後の神経学的および認知的機能障害。ICANSとその先

免疫エフェクター細胞療法後の神経症状は、すべてのCAR T細胞製品で急性神経系有害事象が報告されているにもかかわらず、十分に理解されていません。 CAR-T細胞治療中に中枢神経系（CNS）に影響を及ぼす有害事象、すなわち免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）は、通常、治療後約4〜10日で発生し、錯乱や言語障害などの症状を引き起こします。 ICANSの発生率は、低くて2％から高くて60％〜70％に及びます。 多くの研究プロジェクトや臨床試験が行われているにもかかわらず、急性神経毒性の病因は不明なままです。 ICANSの急性症状はよく特徴づけられていますが、この治療後の疲労や認知機能に関する長期的影響についてはほとんど知られていません。

私たちは、ME CAST（カロリンスカ大学病院ハッディンゲ）でCAR-T療法を受ける予定の患者を前向きに組み入れ、ICANSを研究することを目指しています。 ICANSは急速に発症するため、この生命を脅かす可能性のある段階での組み入れは実行不可能であり、患者は治療開始前に登録される必要があります。 私たちは、臨床的にICANSを発症するリスクが高い患者を組み入れることを目指しています。 ICANSのリスクは、診断、腫瘍負荷、CAR-T製品、および治療開始前の炎症状態に基づいて評価されます。 迅速な診断と最適化された治療により、生命を脅かす段階は数日以内に解決する可能性がありますが、一部の患者はより持続的な症状を発症します。 これらの患者は、生活の質の低下や、仕事や日常業務への復帰の困難を経験する可能性があります。 残念ながら、現在、これらの症状を定量化および段階付けすることは困難であり、例えば、病気証明書やリハビリテーションを複雑にしています。 さらに、疲労や認知障害などの症状の根底にある病態生理学的要因に関する知識は非常に限られており、治療選択肢も限られています。

同種幹細胞移植患者における私たちの結果およびICANSに関する先行研究に基づき、私たちの仮説は、臨床ツールがICANSの高リスクを予測でき、長期的症状は急性期後の脳における持続的な低度炎症によって引き起こされるというものです。 私たちは、患者がミクログリア細胞の調節異常とニューロンにおけるシナプス機能の損傷を有していると考えています。 先行研究は、神経細胞間の接続（シナプス）の数の減少が、いくつかの精神疾患および神経変性疾患において精神的疲労や認知障害を引き起こすことを示しています。

私たちは現在、ICANSグレード2〜4を発症する患者と、ICANSを発症しないか、せいぜいグレード1の患者を比較する計画です。患者は、2つの異なるトレーサーを用いたポジトロン断層法（PET）を受けます：（1）TSPOに対するPBR28（脳の炎症の測定を提供し、このリガンドはミクログリア細胞に結合します）、および（2）SV2Aに対する11C-UCB-J（脳のシナプス密度の測定を提供します）。 結果は、磁気共鳴画像法と比較されます。 神経炎症とシナプス喪失の関係、およびこれがどのように認知障害につながるかを理解することは、最終的に新しい治療法につながる可能性があります。 私たちは、この患者コホートから血液および脳脊髄液（CSF）サンプルを収集します。 血液サンプルは、CAR-T治療前、治療中、治療後にすべての患者から採取されます。 ICANSが発生した場合、臨床ルーチンに従って腰椎穿刺が実施され、CSFが微生物学的分析、細胞数、生化学、フローサイトメトリーなどのために収集され、研究サンプルが追加されます。 CAR-T細胞は、血液およびCSFで定量化されます。 急性期には、ICANS患者がCTおよび/またはMRIによる神経画像検査を受けます。 上記の多くはすでに日常診断の一部を形成しており、私たちはこれを前向きに分析したいと考えています。 研究への参加には、コンピュータベースの認知テストおよび、患者がPET画像検査中に使用されるTSPO放射性リガンドの結合を可能にする受容体を有するかどうかを決定する遺伝子検査も含まれます。

私たちはまた、スウェーデンの全国的なCAR-T細胞ネットワークであるSWECARNETを使用して、ICANSに関する知識を向上させ、標準治療に実装します。 主な目的は、ICANSグレード2〜4および0〜1の患者において詳細な記述的分析を実施することです。 科学的目標は、シナプス密度、炎症、およびグリア細胞の活性化を調査することです。