Neurologisk og kognitiv dysfunktion efter CAR-T-behandling. ICANS og ud over

Neurologiske symptomer efter immun effektor-celleterapi er dårligt forstået, selv om akutte neurologiske bivirkninger er blevet rapporteret for alle CAR T-celleprodukter. Bivirkninger, der påvirker centralnervesystemet (CNS) under CAR-T-cellebehandling - kendt som Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS) - opstår typisk omkring 4-10 dage efter behandlingen og forårsager symptomer som forvirring og talebesvær. Forekomsten af ICANS spænder fra så lavt som 2% til så højt som 60%-70%. På trods af mange forskningsprojekter og kliniske forsøg forbliver patogenesen af akut neurologisk toksicitet uklar. Selvom de akutte symptomer på ICANS er velkarakteriserede, vides der kun lidt om langtidseffekter vedrørende træthed og kognitiv funktion efter denne behandling.

Vi har til formål prospektivt at inkludere patienter planlagt til at gennemgå CAR-T-behandling på ME CAST, Karolinska Universitetssygehus Huddinge, for at studere ICANS. Da ICANS udvikler sig hurtigt, ville inklusion i denne potentielt livstruende fase ikke være gennemførlig; patienter skal derfor tilmeldes, før de starter behandlingen. Vi har til formål at inkludere patienter, der klinisk er i høj risiko for at udvikle ICANS. Risikoen for ICANS vurderes på baggrund af diagnose, tumørbyrde, CAR-T-produkt og inflammatorisk status før behandlingsstart. Selvom den livstruende fase kan ophøre inden for få dage takket være hurtig diagnostik og optimeret behandling, udvikler nogle patienter mere langvarige symptomer. Disse patienter kan opleve nedsat livskvalitet og vanskeligheder med at vende tilbage til arbejde og daglige rutiner. Desværre er det i øjeblikket vanskeligt at kvantificere og graduere disse symptomer, hvilket komplicerer for eksempel sygemelding eller rehabilitering. Derudover er viden meget begrænset om de patofysiologiske faktorer, der ligger til grund for symptomer som træthed og kognitive vanskeligheder, og behandlingsmulighederne er begrænsede.

Baseret på vores resultater hos allogene stamcelletransplanterede patienter og tidligere forskning på ICANS, er vores hypotese, at kliniske værktøjer kan forudsige høj risiko for ICANS og at langtidssymptomer forårsages af vedvarende lavgradig inflammation i hjernen efter den akutte fase. Vi mener, at patienter har disregulerede mikrogliaceller og skade på synaptisk funktion i neuroner. Tidligere forskning har vist, at et reduceret antal forbindelser mellem nerveceller (synapser) forårsager mental træthed og kognitive vanskeligheder i flere psykiatriske og neurodegenerative sygdomme.

Vi planlægger nu at sammenligne patienter, der udvikler ICANS grad 2-4, med patienter, der ikke udvikler ICANS eller højst grad 1. Patienter vil gennemgå Positron Emission Tomography (PET) med to forskellige sporstoffer: (1) PBR28 for TSPO, som giver et mål for hjerneinflammation - dette ligand binder til mikrogliaceller - og (2) 11C-UCB-J for SV2A, som giver et mål for synaptisk densitet i hjernen. Resultaterne vil blive sammenlignet med magnetisk resonansbilleddannelse. Forståelse af forholdet mellem neuroinflammation og synapsetab, og hvordan dette kan føre til kognitive vanskeligheder, kan i sidste ende føre til nye behandlingsmetoder. Vi vil indsamle blod- og cerebrospinalvæskeprøver (CSF) fra denne patientkohorte. Blodprøver vil blive taget fra alle patienter før, under og efter CAR-T-behandlingen. Ved ICANS vil en lumbalpunktur blive udført efter klinisk rutine, og CSF vil blive indsamlet til mikrobiologiske analyser, celleoptællinger, biokemi, flowcytometri osv., med tilføjelse af forskningsprøver. CAR-T-celler vil blive kvantificeret i blod og CSF. Under den akutte fase vil patienter med ICANS gennemgå neurobilleddannelse med CT og/eller MRI. Meget af ovenstående udgør allerede en del af rutinediagnostik, som vi nu ønsker at analysere prospektivt. Deltagelse i studiet omfatter også computerbaseret kognitiv testning og genetisk testning for at afgøre, om patienten har receptorer, der tillader binding af TSPO-radioligandet brugt under PET-billeddannelse.

Vi vil også bruge SWECARNET, vores nationale svenske CAR-T-cellenetværk, til at forbedre viden om ICANS og implementere det i standardplejen. Det primære formål er at udføre dybdegående deskriptive analyser hos patienter med ICANS grad 2-4 og 0-1. Det videnskabelige mål er at undersøge synaptisk densitet, inflammation og aktivering af gliale celler.