Neurologinen ja kognitiivinen dysfunktio CAR-T-hoidon jälkeen. ICANS ja sen ulkopuolelle

Immuunivasteen soluterapian jälkeiset neurologiset oireet ovat huonosti ymmärrettyjä, vaikka akuutteja neurologisia haittatapahtumia on raportoitu kaikista CAR T-solutuotteista. Keskushermostoon (CNS) vaikuttavat haittatapahtumat CAR-T-soluhoidon aikana – tunnetut nimellä Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS) – esiintyvät tyypillisesti noin 4–10 päivää hoidon jälkeen ja aiheuttavat oireita kuten hämmentymistä ja puhevaikeuksia. ICANS:n esiintyvyys vaihtelee alhaisesta 2 %:sta jopa 60–70 %:iin. Huolimatta monista tutkimushankkeista ja kliinisistä kokeista, akuutin neurologisen toksisuuden patogeneesi on edelleen epäselvä. Vaikka ICANS:n akuutit oireet on hyvin kuvattu, tiedetään vähän pitkäaikaisista vaikutuksista väsymykseen ja kognitiiviseen toimintaan tämän hoidon jälkeen.

Tavoitteenamme on prospektiivisesti sisällyttää potilaat, joille on suunniteltu CAR-T-hoitoa ME CAST:ssa, Karoliinisen yliopistosairaalan Huddingen yksikössä, ICANS:n tutkimiseksi. Koska ICANS kehittyy nopeasti, potilaiden sisällyttäminen tässän mahdollisesti hengenvaarallisessa vaiheessa ei olisi mahdollista; potilaat on siten rekrytoitava ennen hoidon aloittamista. Tavoitteenamme on sisällyttää potilaat, joilla on kliinisesti korkea riski kehittyä ICANS. ICANS:n riskiä arvioidaan diagnoosin, kasvaintaakan, CAR-T-tuotteen ja tulehdustilan perusteella ennen hoidon aloittamista. Vaikka hengenvaarallinen vaihe saattaa helpottua muutamassa päivässä nopean diagnostiikan ja optimoidun hoidon ansiosta, joillakin potilailla kehittyy pitkäkestoisempia oireita. Nämä potilaat saattavat kokea elämänlaadun laskua ja vaikeuksia paluussa työhön ja arkirutiineihin. Valitettavasti näiden oireiden kvantifiointi ja asteikkoon asettaminen on tällä hetkellä vaikeaa, mikä vaikeuttaa esimerkiksi sairausloma-asiointia tai kuntoutusta. Lisäksi tieto patofysiologisista tekijöistä, jotka ovat taustalla oireille kuten väsymys ja kognitiiviset vaikeudet, on hyvin rajallista, ja hoitovaihtoehdot ovat vähäisiä.

Perustuen tuloksiimme allogeenisesti kantasolusiirron saaneissa potilaissa ja aiempaan ICANS-tutkimukseen, hypoteesimme on, että kliiniset työkalut voivat ennustaa korkeaa riskiä ICANS:lle ja että pitkäaikaiset oireet johtuvat aivojen jatkuvasta matala-asteisesta tulehduksesta akuutin vaiheen jälkeen. Uskomme, että potilailla on dysreguloituneita mikrogliasoluja ja vaurioita neuronien synaptisessa toiminnassa. Aiempi tutkimus on osoittanut, että hermosolujen välisten yhteyksien (synapsien) vähentynyt määrä aiheuttaa henkistä väsymystä ja kognitiivisia vaikeuksia useissa psykiatrisissa ja neurodegeneratiivisissa sairauksissa.

Suunnittelemme nyt vertailemme potilaita, joilla kehittyy ICANS-asteikolla 2–4, potilaisiin, joilla ei kehity ICANS:ia tai korkeintaan asteella 1. Potilaat suorittavat positroniemissiotomografian (PET) kahdella eri merkkiaineella: (1) PBR28 TSPO:lle, joka tarjoaa mittarin aivotulehdukselle – tämä ligandi sitoutuu mikrogliasoluihin – ja (2) 11C-UCB-J SV2A:lle, joka tarjoaa mittarin synapsitiheydelle aivoissa. Tuloksia verrataan magneettikuvantamiseen. Neurotulehduksen ja synapsikadon välisen suhteen ymmärtäminen ja se, kuinka tämä voi johtaa kognitiivisiin vaikeuksiin, voi lopulta johtaa uusiin hoitomenetelmiin. Keräämme veri- ja selkäydinneste (CSF) näytteitä tästä potilasryhmästä. Verinäytteet otetaan kaikilta potilailta ennen, aikana ja jälkeen CAR-T-hoidon. ICANS:n ilmetessä lumbaalipunktio suoritetaan kliinisen rutiinin mukaisesti ja CSF kerätään mikrobiologisia analyysejä, solulaskentoja, biokemiaa, virtaussytometriaa jne. varten, lisäten tutkimusnäytteet. CAR-T-solut kvantifioidaan veressä ja CSF:ssä. Akuutin vaiheen aikana ICANS-potilaat suorittavat neurokuvantamisen CT:llä ja/tai MRI:lla. Suuri osa edellä mainituista muodostaa jo osan rutiinidiagnostiikkaa, jota haluamme nyt analysoida prospektiivisesti. Osallistuminen tutkimukseen sisältää myös tietokonepohjaisen kognitiivisen testauksen ja geneettisen testauksen määrittämään, onko potilaalla reseptoreita, jotka sallivat PET-kuvantamisen aikana käytetyn TSPO-radioligandin sitoutumisen.

Käytämme myös SWECARNET:iä, kansallista ruotsalaista CAR-T-soliverkostoamme, parantaaksemme tietämystä ICANS:ista ja integroidaksemme sen osaksi standardinhoitoa. Ensisijaisena tavoitteena on suorittaa syvällisiä kuvailevia analyysejä potilaille, joilla on ICANS-asteikolla 2–4 ja 0–1. Tieteellinen tavoite on tutkia synapsitiheyttä, tulehdusta ja gliasolujen aktivaatiota.