Neurologisk og kognitiv dysfunksjon etter CAR-T-behandling. ICANS og utover

Neurologiske symptomer etter immun effektorcelleterapi er dårlig forstått, selv om akutte nevrologiske bivirkninger er rapportert for alle CAR T-celleprodukter. Bivirkninger som påvirker sentralnervesystemet (CNS) under CAR T-cellebehandling – kjent som Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS) – oppstår vanligvis omtrent 4–10 dager etter behandling og forårsaker symptomer som forvirring og taleforstyrrelser. Forekomsten av ICANS varierer fra så lavt som 2 % til så høyt som 60 %–70 %. Til tross for mange forskningsprosjekter og kliniske studier, er patogenesen for akutt nevrotoksisitet fortsatt uklar. Selv om de akutte symptomene på ICANS er godt karakterisert, er det lite kjent om langtidseffekter når det gjelder tretthet og kognitiv funksjon etter denne behandlingen.

Vi har som mål å inkludere pasienter som er planlagt for CAR T-terapi ved ME CAST, Karolinska Universitetssykehus Huddinge, prospektivt for å studere ICANS. Fordi ICANS utvikler seg raskt, ville inkludering i denne potensielt livstruende fasen ikke være gjennomførbart; pasienter må derfor rekrutteres før de starter behandlingen. Vi har som mål å inkludere pasienter som er klinisk i høy risiko for å utvikle ICANS. Risikoen for ICANS vurderes basert på diagnose, tumørbyrde, CAR T-produkt og inflammatorisk status før behandlingsstart. Selv om den livstruende fasen kan opphøre innen noen få dager takket være rask diagnostikk og optimalisert behandling, utvikler noen pasienter mer langvarige symptomer. Disse pasientene kan oppleve redusert livskvalitet og vanskeligheter med å vende tilbake til arbeid og daglige rutiner. Dessverre er det for tiden vanskelig å kvantifisere og gradere disse symptomene, noe som kompliserer for eksempel sykmelding eller rehabilitering. Dessuten er kunnskapen svært begrenset når det gjelder de patofysiologiske faktorene som ligger til grunn for symptomer som tretthet og kognitive vanskeligheter, og behandlingsalternativene er begrenset.

Basert på våre resultater hos allogene stamcelletransplanterte pasienter og tidligere forskning på ICANS, er vår hypotese at kliniske verktøy kan forutsi høy risiko for ICANS og at langvarige symptomer skyldes vedvarende lavgradig betennelse i hjernen etter den akutte fasen. Vi tror at pasientene har disregulerte mikroglieceller og skade på synaptisk funksjon i nevroner. Tidligere forskning har vist at et redusert antall forbindelser mellom nerveceller (synapser) forårsaker mental tretthet og kognitive vanskeligheter i flere psykiske og nevrodegenerative lidelser.

Vi planlegger nå å sammenligne pasienter som utvikler ICANS grad 2–4 med pasienter som ikke utvikler ICANS eller maksimalt grad 1. Pasientene vil gjennomgå positronemisjonstomografi (PET) med to forskjellige sporstoffer: (1) PBR28 for TSPO, som gir et mål på hjernebetennelse – denne liganden binder seg til mikroglieceller – og (2) 11C-UCB-J for SV2A, som gir et mål på synaptisk tetthet i hjernen. Resultatene vil bli sammenlignet med magnetisk resonansavbildning. Å forstå forholdet mellom nevrobetennelse og synapstap og hvordan dette kan føre til kognitive vanskeligheter, kan til slutt føre til nye behandlingsmetoder. Vi vil samle blod- og cerebrospinalvæske (CSF) prøver fra denne pasientkohorten. Blodprøver vil bli tatt fra alle pasienter før, under og etter CAR T-behandling. Ved ICANS vil en lumbalpunksjon utføres i henhold til klinisk rutine, og CSF vil bli samlet for mikrobiologiske analyser, celleantall, biokjemi, strømningscytometri osv., med tillegg av forskningsprøver. CAR T-celler vil bli kvantifisert i blod og CSF. I løpet av den akutte fasen vil pasienter med ICANS gjennomgå nevroavbildning med CT og/eller MRI. Mye av det ovennevnte utgjør allerede en del av rutinediagnostikk, som vi nå ønsker å analysere prospektivt. Deltakelse i studien inkluderer også databasert kognitiv testing og genetisk testing for å avgjøre om pasienten har reseptorer som tillater binding av TSPO-radioliganden som brukes under PET-avbildning.

Vi vil også bruke SWECARNET, vårt nasjonale svenske CAR T-cellenettverk, for å forbedre kunnskapen om ICANS og implementere den i standardbehandling. Det primære målet er å utføre dyptgående beskrivende analyser hos pasienter med ICANS grad 2–4 og 0–1. Det vitenskapelige målet er å undersøke synaptisk tetthet, betennelse og aktivering av gliale celler.