Disfunzione Neurologica e Cognitiva dopo Trattamento CAR-T. ICANS e Oltre

I sintomi neurologici dopo la terapia con cellule effettrici immunitarie sono poco compresi, nonostante eventi avversi neurologici acuti siano stati segnalati per tutti i prodotti di cellule T CAR. Gli eventi avversi che colpiscono il sistema nervoso centrale (SNC) durante il trattamento con cellule T CAR, noti come sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS), si verificano tipicamente circa 4-10 giorni dopo il trattamento e causano sintomi come confusione e difficoltà nel linguaggio. L'incidenza di ICANS varia da un minimo del 2% a un massimo del 60%-70%. Nonostante molti progetti di ricerca e studi clinici, la patogenesi della tossicità neurologica acuta rimane poco chiara. Sebbene i sintomi acuti di ICANS siano ben caratterizzati, si sa poco sugli effetti a lungo termine riguardanti la fatica e la funzione cognitiva dopo questo trattamento.

Il nostro obiettivo è includere prospetticamente i pazienti programmati per sottoporsi alla terapia CAR-T presso ME CAST, Ospedale Universitario Karolinska Huddinge, per studiare l'ICANS. Poiché l'ICANS si sviluppa rapidamente, l'inclusione durante questa fase potenzialmente pericolosa per la vita non sarebbe fattibile; i pazienti devono quindi essere arruolati prima di iniziare il trattamento. Miriamo a includere pazienti clinicamente ad alto rischio di sviluppare ICANS. Il rischio di ICANS viene valutato in base alla diagnosi, al carico tumorale, al prodotto CAR-T e allo stato infiammatorio prima dell'inizio del trattamento. Sebbene la fase pericolosa per la vita possa risolversi entro pochi giorni grazie a diagnosi rapide e trattamento ottimizzato, alcuni pazienti sviluppano sintomi più duraturi. Questi pazienti possono sperimentare una ridotta qualità della vita e difficoltà nel tornare al lavoro e alle routine quotidiane. Sfortunatamente, attualmente è difficile quantificare e classificare questi sintomi, il che complica, ad esempio, la certificazione di malattia o la riabilitazione. Inoltre, le conoscenze sono molto limitate riguardo ai fattori fisiopatologici alla base di sintomi come fatica e difficoltà cognitive, e le opzioni di trattamento sono limitate.

Sulla base dei nostri risultati nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche e della ricerca precedente sull'ICANS, la nostra ipotesi è che strumenti clinici possano prevedere l'alto rischio per ICANS e che i sintomi a lungo termine siano causati da un'infiammazione persistente di basso grado nel cervello dopo la fase acuta. Crediamo che i pazienti abbiano cellule microgliali disregolate e danni alla funzione sinaptica nei neuroni. Ricerche precedenti hanno dimostrato che un numero ridotto di connessioni tra le cellule nervose (sinapsi) causa affaticamento mentale e difficoltà cognitive in diversi disturbi psichiatrici e neurodegenerativi.

Ora pianifichiamo di confrontare i pazienti che sviluppano ICANS di grado 2-4 con pazienti che non sviluppano ICANS o al massimo di grado 1. I pazienti si sottoporranno a tomografia a emissione di positroni (PET) con due diversi traccianti: (1) PBR28 per TSPO, che fornisce una misura dell'infiammazione cerebrale—questo ligando si lega alle cellule microgliali—e (2) 11C-UCB-J per SV2A, che fornisce una misura della densità sinaptica nel cervello. I risultati saranno confrontati con la risonanza magnetica. Comprendere la relazione tra neuroinfiammazione e perdita sinaptica e come questo possa portare a difficoltà cognitive potrebbe alla fine portare a nuovi metodi di trattamento. Raccoglieremo campioni di sangue e liquido cerebrospinale (CSF) da questa coorte di pazienti. I campioni di sangue saranno prelevati da tutti i pazienti prima, durante e dopo il trattamento CAR-T. In caso di ICANS, verrà eseguita una puntura lombare secondo la routine clinica e il CSF sarà raccolto per analisi microbiologiche, conteggi cellulari, biochimica, citometria a flusso, ecc., con l'aggiunta di campioni per la ricerca. Le cellule CAR-T saranno quantificate nel sangue e nel CSF. Durante la fase acuta, i pazienti con ICANS si sottoporranno a neuroimaging con TC e/o risonanza magnetica. Molto di quanto sopra fa già parte della diagnostica di routine, che ora desideriamo analizzare prospetticamente. La partecipazione allo studio include anche test cognitivi computerizzati e test genetici per determinare se il paziente ha recettori che consentono il legame del radioligando TSPO utilizzato durante l'imaging PET.

Utilizzeremo anche SWECARNET, la nostra rete nazionale svedese di cellule T CAR, per migliorare la conoscenza sull'ICANS e implementarla nell'assistenza standard. L'obiettivo primario è eseguire analisi descrittive approfondite nei pazienti con ICANS di grado 2-4 e 0-1. L'obiettivo scientifico è indagare la densità sinaptica, l'infiammazione e l'attivazione delle cellule gliali.