Disfunção Neurológica e Cognitiva Após Tratamento CAR-T. ICANS e Além

Os sintomas neurológicos após a terapia com células efetoras imunes são pouco compreendidos, embora eventos adversos neurológicos agudos tenham sido relatados para todos os produtos de células CAR-T. Os eventos adversos que afetam o sistema nervoso central (SNC) durante o tratamento com células CAR-T, conhecidos como Síndrome de Neurotoxicidade Associada a Células Efetoras Imunes (ICANS), geralmente ocorrem cerca de 4 a 10 dias após o tratamento e causam sintomas como confusão e dificuldades na fala. A incidência de ICANS varia de tão baixa quanto 2% a tão alta quanto 60%-70%. Apesar de muitos projetos de pesquisa e ensaios clínicos, a patogênese da toxicidade neurológica aguda permanece pouco clara. Embora os sintomas agudos de ICANS estejam bem caracterizados, pouco se sabe sobre os efeitos a longo prazo em relação à fadiga e à função cognitiva após este tratamento.

O nosso objetivo é incluir prospectivamente pacientes agendados para terapia CAR-T no ME CAST, Hospital Universitário Karolinska Huddinge, para estudar o ICANS. Como o ICANS se desenvolve rapidamente, a inclusão durante esta fase potencialmente fatal não seria viável; os pacientes devem, portanto, ser inscritos antes de iniciarem o tratamento. O nosso objetivo é incluir pacientes que clinicamente apresentam alto risco de desenvolver ICANS. O risco de ICANS é avaliado com base no diagnóstico, carga tumoral, produto CAR-T e estado inflamatório antes do início do tratamento. Embora a fase fatal possa resolver-se em alguns dias graças a diagnósticos rápidos e tratamento otimizado, alguns pacientes desenvolvem sintomas mais duradouros. Estes pacientes podem experimentar redução da qualidade de vida e dificuldade em retomar ao trabalho e às rotinas diárias. Infelizmente, atualmente é difícil quantificar e graduar estes sintomas, o que complica, por exemplo, certificados de doença ou reabilitação. Além disso, o conhecimento é muito limitado em relação aos fatores fisiopatológicos subjacentes a sintomas como fadiga e dificuldades cognitivas, e as opções de tratamento são limitadas.

Com base nos nossos resultados em pacientes submetidos a transplante alogénico de células estaminais e em pesquisas anteriores sobre ICANS, a nossa hipótese é que ferramentas clínicas podem prever alto risco para ICANS e que os sintomas a longo prazo são causados por inflamação persistente de baixo grau no cérebro após a fase aguda. Acreditamos que os pacientes têm células microgliais desreguladas e lesão na função sináptica dos neurónios. Pesquisas anteriores mostraram que um número reduzido de ligações entre células nervosas (sinapses) causa fadiga mental e dificuldades cognitivas em várias doenças psiquiátricas e neurodegenerativas.

Planeamos agora comparar pacientes que desenvolvem ICANS grau 2-4 com pacientes que não desenvolvem ICANS ou no máximo grau 1. Os pacientes serão submetidos a Tomografia por Emissão de Positrões (PET) com dois diferentes traçadores: (1) PBR28 para TSPO, que fornece uma medida da inflamação cerebral - este ligando liga-se às células microgliais - e (2) 11C-UCB-J para SV2A, que fornece uma medida da densidade sináptica no cérebro. Os resultados serão comparados com imagens de ressonância magnética. Compreender a relação entre neuroinflamação e perda sináptica e como isso pode levar a dificuldades cognitivas pode, em última análise, levar a novos métodos de tratamento. Vamos recolher amostras de sangue e líquido cefalorraquidiano (LCR) desta coorte de pacientes. As amostras de sangue serão colhidas de todos os pacientes antes, durante e após o tratamento CAR-T. Em caso de ICANS, será realizada uma punção lombar de acordo com a rotina clínica e o LCR será recolhido para análises microbiológicas, contagens celulares, bioquímica, citometria de fluxo, etc., com a adição de amostras de pesquisa. As células CAR-T serão quantificadas no sangue e no LCR. Durante a fase aguda, pacientes com ICANS serão submetidos a neuroimagem com TC e/ou RM. Muito do acima já faz parte dos diagnósticos de rotina, que agora desejamos analisar prospectivamente. A participação no estudo também inclui testes cognitivos baseados em computador e testes genéticos para determinar se o paciente tem recetores que permitem a ligação do radioligando TSPO usado durante a imagem PET.

Também usaremos a SWECARNET, a nossa rede nacional sueca de células CAR-T, para melhorar o conhecimento sobre ICANS e implementá-lo nos cuidados padrão. O objetivo principal é realizar análises descritivas aprofundadas em pacientes com ICANS graus 2-4 e 0-1. O objetivo científico é investigar a densidade sináptica, inflamação e ativação de células gliais.