Neurologisk och kognitiv dysfunktion efter CAR-T-behandling. ICANS och bortom

Neurologiska symtom efter immun effektorcellsbehandling är dåligt förstådda, även om akuta neurologiska biverkningar har rapporterats för alla CAR T-cellsprodukter. Biverkningar som påverkar centrala nervsystemet (CNS) under CAR-T-cellsbehandling – kända som Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS) – uppträder vanligtvis cirka 4–10 dagar efter behandling och orsakar symtom som förvirring och talsvårigheter. Förekomsten av ICANS varierar från så lågt som 2 % till så högt som 60–70 %. Trots många forskningsprojekt och kliniska prövningar är patogenesen för akut neurologisk toxicitet fortfarande oklar. Även om de akuta symtomen av ICANS är väl karakteriserade, är lite känt om långsiktiga effekter avseende trötthet och kognitiv funktion efter denna behandling.

Vi syftar till att prospektivt inkludera patienter som är planerade att genomgå CAR-T-terapi vid ME CAST, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, för att studera ICANS. Eftersom ICANS utvecklas snabbt skulle inkludering under denna potentiellt livshotande fas inte vara genomförbar; patienter måste därför rekryteras innan de påbörjar behandlingen. Vi syftar till att inkludera patienter som kliniskt har hög risk att utveckla ICANS. Risken för ICANS bedöms utifrån diagnos, tumörbörda, CAR-T-produkt och inflammatorisk status före behandlingsstart. Även om den livshotande fasen kan upphöra inom några dagar tack vare snabb diagnostik och optimerad behandling, utvecklar vissa patienter mer långvariga symtom. Dessa patienter kan uppleva nedsatt livskvalitet och svårigheter att återgå till arbete och vardagliga rutiner. Tyvärr är det för närvarande svårt att kvantifiera och gradera dessa symtom, vilket komplicerar exempelvis sjukintyg eller rehabilitering. Dessutom är kunskapen mycket begränsad avseende de patofysiologiska faktorerna som ligger till grund för symtom som trötthet och kognitiva svårigheter, och behandlingsalternativen är begränsade.

Baserat på våra resultat från allogena stamcellstransplanterade patienter och tidigare forskning om ICANS är vår hypotes att kliniska verktyg kan förutsäga hög risk för ICANS och att långvariga symtom orsakas av ihållande låggradig inflammation i hjärnan efter den akuta fasen. Vi tror att patienterna har dysreglerade mikrogliala celler och skador på synaptisk funktion i neuroner. Tidigare forskning har visat att ett minskat antal förbindelser mellan nervceller (synapser) orsakar mental trötthet och kognitiva svårigheter vid flera psykiatriska och neurodegenerativa sjukdomar.

Vi planerar nu att jämföra patienter som utvecklar ICANS grad 2–4 med patienter som inte utvecklar ICANS eller som högst grad 1. Patienter kommer att genomgå positronemissionstomografi (PET) med två olika spårämnen: (1) PBR28 för TSPO, vilket ger ett mått på hjärninflammation – denna ligand binder till mikroglialceller – och (2) 11C-UCB-J för SV2A, vilket ger ett mått på synaptisk densitet i hjärnan. Resultaten kommer att jämföras med magnetresonanstomografi. Att förstå sambandet mellan neuroinflammation och synapsförlust och hur detta kan leda till kognitiva svårigheter kan i slutändan leda till nya behandlingsmetoder. Vi kommer att samla blod- och cerebrospinalvätske- (CSF) prover från denna patientkohort. Blodprover kommer att tas från alla patienter före, under och efter CAR-T-behandling. I händelse av ICANS kommer en lumbalpunktion att utföras enligt klinisk rutin och CSF kommer att samlas in för mikrobiologiska analyser, cellräkningar, biokemi, flödescytometri etc., med tillägg av forskningsprover. CAR-T-celler kommer att kvantifieras i blod och CSF. Under den akuta fasen kommer patienter med ICANS att genomgå neuroavbildning med CT och/eller MR. Mycket av ovanstående utgör redan en del av rutindiagnostik, vilket vi nu vill analysera prospektivt. Deltagande i studien inkluderar också datorbaserade kognitiva tester och genetisk testning för att avgöra om patienten har receptorer som tillåter bindning av TSPO-radioliganden som används under PET-avbildning.

Vi kommer också att använda SWECARNET, vårt nationella svenska CAR-T-cellsnätverk, för att förbättra kunskapen om ICANS och implementera den i standardvården. Det primära målet är att utföra djupgående deskriptiva analyser hos patienter med ICANS grad 2–4 och 0–1. Det vetenskapliga syftet är att undersöka synaptisk densitet, inflammation och aktivering av glialceller.