Neurológiai és kognitív diszfunkció a CAR-T kezelést követően. Az ICANS és azon túl

A neurológiai tünetek az immun-effektor sejtes terápia után kevéssé ismertek, annak ellenére, hogy minden CAR T-sejtes termék esetében jelentettek akut neurológiai mellékhatásokat. A központi idegrendszert (CNS) érintő mellékhatások a CAR-T-sejtes kezelés során – amelyeket Immun Effektor Sejt-Asszociált Neurotoxicitás Szindrómaként (ICANS) ismernek – jellemzően a kezelést követően körülbelül 4–10 nappal jelentkeznek, és olyan tüneteket okoznak, mint a zavartság és a beszédnehézségek. Az ICANS előfordulása 2%-tól akár 60–70%-ig terjed. Számos kutatási projekt és klinikai vizsgálat ellenére az akut neurológiai toxicitás patogenezise továbbra is tisztázatlan. Bár az ICANS akut tünetei jól leírhatók, keveset tudunk a kezelés utáni fáradtsággal és kognitív funkcióval kapcsolatos hosszú távú hatásokról.

Célunk, hogy prospektíven bevonjuk a Karolinska Egyetemi Kórház Huddingei részlegénél tervezett CAR-T kezelésre váró betegeket az ICANS vizsgálatára. Mivel az ICANS gyorsan fejlődik, a bevonás ebben a potenciálisan életveszélyes fázisban nem lenne kivitelezhető; ezért a betegeket a kezelés megkezdése előtt kell regisztrálni. Célunk olyan betegek bevonása, akik klinikailag nagy kockázatot jelentenek az ICANS kialakulására. Az ICANS kockázatát a diagnózis, a tumor terhelés, a CAR-T termék és a kezelés megkezdése előtti gyulladásos állapot alapján értékelik. Bár az életveszélyes fázis néhány napon belül feloldódhat a gyors diagnosztika és az optimalizált kezelésnek köszönhetően, egyes betegeknél hosszabb ideig fennálló tünetek alakulnak ki. Ezek a betegek csökkent életminőséget tapasztalhatnak, és nehézségeik lehetnek a munkába való visszatérésben és a mindennapi rutinokban. Sajnos jelenleg nehéz ezeket a tüneteket számszerűsíteni és besorolni, ami például megnehezíti a betegszabadság kiadását vagy a rehabilitációt. Továbbá nagyon korlátozott a tudás a fáradtság és a kognitív nehézségekhez hasonló tünetek mögöttes patofiziológiai tényezőivel kapcsolatban, és a kezelési lehetőségek is korlátozottak.

Az allogén őssejt-transzplantált betegekben elért eredményeink és az ICANS-re vonatkozó korábbi kutatások alapján hipotézisünk, hogy klinikai eszközök előre jelezhetik az ICANS magas kockázatát, és hogy a hosszú távú tüneteket a heveny fázist követően az agyban fennmaradó alacsony fokú gyulladás okozza. Úgy gondoljuk, hogy a betegeknél a mikroglia sejtek deregulálódnak és a neuronok szinaptikus funkciója károsodik. Korábbi kutatások kimutatták, hogy a csökkent idegsejtek közötti kapcsolatok (szinapszisok) számának csökkenése mentális fáradtságot és kognitív nehézségeket okoz számos pszichiátriai és neurodegeneratív betegségben.

Most azt tervezzük, hogy összehasonlítjuk a 2–4-es fokozatú ICANS-t kifejlődő betegeket azokkal, akiknél nem fejlődik ki ICANS, vagy legfeljebb 1-es fokozatú. A betegek két különböző nyomjelzővel végzett Pozitronemissziós Tomográfián (PET) esnek át: (1) PBR28 a TSPO-hoz, amely az agy gyulladásának mértékét adja – ez a ligandum a mikroglia sejtekhez kötődik – és (2) 11C-UCB-J az SV2A-hoz, amely az agy szinaptikus sűrűségének mértékét adja. Az eredményeket összevetjük a mágneses rezonancia képalkotással. A neurogyulladás és a szinapszisvesztés közötti kapcsolat megértése, valamint az, hogy ez hogyan vezethet kognitív nehézségekhez, végső soron új kezelési módszerekhez vezethet. Vér- és agygerincvelv (CSF) mintákat gyűjtünk ebből a betegkohorszorból. Vérvételt végezünk minden betegnél a CAR-T kezelés előtt, alatt és után. ICANS esetén lumbális punkciót végeznek a klinikai rutin szerint, és CSF-t gyűjtenek mikrobiológiai elemzésekhez, sejtszámláláshoz, biokémiához, áramlási citometriához stb., kutatási mintákkal kiegészítve. A CAR-T sejteket számszerűsítik a vérben és a CSF-ben. A heveny fázisban az ICANS-szal rendelkező betegek neuroradiológiai vizsgálaton esnek át CT és/vagy MRI segítségével. A fentiek nagy része már a rutin diagnosztika részét képezi, amelyet most prospektíven szeretnénk elemezni. A vizsgálatban való részvétel magában foglalja számítógépes kognitív teszteket és genetikai tesztelést is annak meghatározására, hogy a beteg rendelkezik-e olyan receptorokkal, amelyek lehetővé teszik a PET képalkotás során használt TSPO radioligandum kötődését.

A SWECARNET-et, a svéd CAR-T sejtes hálózatunkat is felhasználjuk az ICANS-ról való tudás javítására és a szokásos ellátásba való beépítésére. Az elsődleges cél részletes leíró elemzések elvégzése a 2–4-es és 0–1-es fokozatú ICANS-szal rendelkező betegekben. A tudományos cél a szinaptikus sűrűség, a gyulladás és a glia sejtek aktivációjának vizsgálata.