Disfunción Neurológica y Cognitiva Posterior al Tratamiento con CAR-T. ICANS y Más Allá

Los síntomas neurológicos tras la terapia con células efectoras inmunitarias son poco conocidos, aunque se han notificado eventos adversos neurológicos agudos para todos los productos de células T con CAR. Los eventos adversos que afectan al sistema nervioso central (SNC) durante el tratamiento con células T con CAR, conocidos como síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS), suelen ocurrir aproximadamente entre 4 y 10 días después del tratamiento y causan síntomas como confusión y dificultades del habla. La incidencia de ICANS oscila entre tan solo un 2% y hasta un 60%-70%. A pesar de numerosos proyectos de investigación y ensayos clínicos, la patogénesis de la toxicidad neurológica aguda sigue sin estar clara. Aunque los síntomas agudos de ICANS están bien caracterizados, se sabe poco sobre los efectos a largo plazo en cuanto a fatiga y función cognitiva tras este tratamiento.

Nuestro objetivo es incluir prospectivamente a pacientes programados para someterse a terapia con CAR-T en ME CAST, Hospital Universitario Karolinska Huddinge, para estudiar ICANS. Dado que ICANS se desarrolla rápidamente, la inclusión durante esta fase potencialmente mortal no sería factible; por lo tanto, los pacientes deben ser inscritos antes de comenzar el tratamiento. Nuestro objetivo es incluir a pacientes que clínicamente tienen un alto riesgo de desarrollar ICANS. El riesgo de ICANS se evalúa en función del diagnóstico, la carga tumoral, el producto de CAR-T y el estado inflamatorio antes del inicio del tratamiento. Aunque la fase potencialmente mortal puede resolverse en pocos días gracias a diagnósticos rápidos y tratamientos optimizados, algunos pacientes desarrollan síntomas más duraderos. Estos pacientes pueden experimentar una reducción de la calidad de vida y dificultades para volver al trabajo y a las rutinas diarias. Desafortunadamente, actualmente es difícil cuantificar y graduar estos síntomas, lo que complica, por ejemplo, la certificación de enfermedad o la rehabilitación. Además, el conocimiento es muy limitado sobre los factores fisiopatológicos subyacentes a síntomas como la fatiga y las dificultades cognitivas, y las opciones de tratamiento son limitadas.

Basándonos en nuestros resultados en pacientes trasplantados con células madre alogénicas y en investigaciones previas sobre ICANS, nuestra hipótesis es que las herramientas clínicas pueden predecir un alto riesgo de ICANS y que los síntomas a largo plazo son causados por una inflamación persistente de bajo grado en el cerebro después de la fase aguda. Creemos que los pacientes tienen células microgliales desreguladas y daño en la función sináptica de las neuronas. Investigaciones previas han demostrado que una reducción en el número de conexiones entre las células nerviosas (sinapsis) causa fatiga mental y dificultades cognitivas en varios trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos.

Ahora planeamos comparar a pacientes que desarrollan ICANS grado 2-4 con pacientes que no desarrollan ICANS o como máximo grado 1. Los pacientes se someterán a tomografía por emisión de positrones (PET) con dos trazadores diferentes: (1) PBR28 para TSPO, que proporciona una medida de la inflamación cerebral (este ligando se une a las células microgliales), y (2) 11C-UCB-J para SV2A, que proporciona una medida de la densidad sináptica en el cerebro. Los resultados se compararán con imágenes de resonancia magnética. Comprender la relación entre neuroinflamación y pérdida de sinapsis y cómo esto puede conducir a dificultades cognitivas puede finalmente llevar a nuevos métodos de tratamiento. Recolectaremos muestras de sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR) de esta cohorte de pacientes. Se tomarán muestras de sangre de todos los pacientes antes, durante y después del tratamiento con CAR-T. En caso de ICANS, se realizará una punción lumbar según la rutina clínica y se recolectará LCR para análisis microbiológicos, recuentos celulares, bioquímica, citometría de flujo, etc., con la adición de muestras para investigación. Las células CAR-T se cuantificarán en sangre y LCR. Durante la fase aguda, los pacientes con ICANS se someterán a neuroimagen con TC y/o RM. Gran parte de lo anterior ya forma parte del diagnóstico de rutina, que ahora deseamos analizar prospectivamente. La participación en el estudio también incluye pruebas cognitivas basadas en computadora y pruebas genéticas para determinar si el paciente tiene receptores que permitan la unión del radioligando TSPO utilizado durante la imagen PET.

También utilizaremos SWECARNET, nuestra red nacional sueca de células CAR-T, para mejorar el conocimiento sobre ICANS e implementarlo en la atención estándar. El objetivo principal es realizar análisis descriptivos en profundidad en pacientes con ICANS grados 2-4 y 0-1. El objetivo científico es investigar la densidad sináptica, la inflamación y la activación de las células gliales.