Neurologické a kognitivní poruchy po léčbě CAR-T. ICANS a další

Neurologické příznaky po terapii imunitními efektorovými buňkami jsou málo pochopeny, přestože byly hlášeny akutní neurologické nežádoucí účinky u všech produktů CAR T-buněk. Nežádoucí účinky postihující centrální nervový systém (CNS) během léčby CAR-T buňkami – známé jako syndrom neurotoxicity spojený s imunitními efektorovými buňkami (ICANS) – se typicky objevují přibližně 4–10 dní po léčbě a způsobují příznaky jako zmatenost a poruchy řeči. Výskyt ICANS se pohybuje od pouhých 2 % až po 60–70 %. Navzdory mnoha výzkumným projektům a klinickým studiím zůstává patogeneze akutní neurologické toxicity nejasná. Ačkoli jsou akutní příznaky ICANS dobře charakterizovány, o dlouhodobých účincích týkajících se únavy a kognitivních funkcí po této léčbě je známo jen málo.

Naším cílem je prospektivně zařadit pacienty plánované na CAR-T terapii v ME CAST, Karolinské univerzitní nemocnici Huddinge, ke studiu ICANS. Protože se ICANS vyvíjí rychle, zařazení během této potenciálně život ohrožující fáze by nebylo proveditelné; pacienti proto musí být zařazeni před zahájením léčby. Cílem je zařadit pacienty, kteří jsou klinicky vysoce rizikoví pro rozvoj ICANS. Riziko ICANS se hodnotí na základě diagnózy, nádorové zátěže, produktu CAR-T a zánětlivého stavu před zahájením léčby. Ačkoli život ohrožující fáze může díky rychlé diagnostice a optimalizované léčbě odeznít během několika dní, někteří pacienti vyvíjejí déle trvající příznaky. Tito pacienti mohou pociťovat sníženou kvalitu života a potíže s návratem do práce a každodenních rutin. Bohužel je v současné době obtížné tyto příznaky kvantifikovat a klasifikovat, což komplikuje například nemocenskou certifikaci nebo rehabilitaci. Navíc jsou znalosti o patofyziologických faktorech podílejících se na příznacích jako únava a kognitivní obtíže velmi omezené a možnosti léčby jsou omezené.

Na základě našich výsledků u pacientů po alogenní transplantaci kmenových buněk a předchozího výzkumu ICANS je naše hypotéza, že klinické nástroje mohou předpovědět vysoké riziko ICANS a že dlouhodobé příznaky jsou způsobeny přetrvávajícím nízkostupňovým zánětem v mozku po akutní fázi. Domníváme se, že pacienti mají dysregulované mikroglie a poškození synaptické funkce v neuronech. Předchozí výzkum ukázal, že snížený počet spojení mezi nervovými buňkami (synapsemi) způsobuje mentální únavu a kognitivní obtíže u několika psychiatrických a neurodegenerativních poruch.

Nyní plánujeme porovnat pacienty, u kterých se vyvine ICANS stupně 2–4, s pacienty, u kterých se nevyvine žádný ICANS nebo nejvýše stupeň 1. Pacienti podstoupí pozitronovou emisní tomografii (PET) se dvěma různými značkami: (1) PBR28 pro TSPO, která poskytuje měřítko mozkového zánětu – tento ligand se váže na mikroglie – a (2) 11C-UCB-J pro SV2A, která poskytuje měřítko synaptické hustoty v mozku. Výsledky budou porovnány s magnetickou rezonancí. Porozumění vztahu mezi neurozánětem a ztrátou synapsí a tomu, jak to může vést k kognitivním obtížím, může nakonec vést k novým léčebným metodám. Z této kohorty pacientů budeme odebírat vzorky krve a mozkomíšního moku (CSF). Vzorky krve budou odebrány všem pacientům před, během a po léčbě CAR-T. V případě ICANS bude provedena lumbální punkce podle klinické rutiny a CSF bude odebrán pro mikrobiologické analýzy, počty buněk, biochemii, průtokovou cytometrii atd., s přidáním výzkumných vzorků. CAR-T buňky budou kvantifikovány v krvi a CSF. Během akutní fáze budou pacienti s ICANS podstupovat neurozobrazování pomocí CT a/nebo MRI. Velká část výše uvedeného již tvoří součást rutinní diagnostiky, kterou nyní chceme prospektivně analyzovat. Účast ve studii zahrnuje také počítačové kognitivní testování a genetické testování k určení, zda má pacient receptory umožňující vazbu TSPO radioligandu používaného během PET zobrazování.

Budeme také využívat SWECARNET, naši národní švédskou síť CAR-T buněk, ke zlepšení znalostí o ICANS a jejich implementaci do standardní péče. Primárním cílem je provést hloubkové popisné analýzy u pacientů s ICANS stupně 2–4 a 0–1. Vědeckým cílem je vyšetřit synaptickou hustotu, zánět a aktivaci gliových buněk.