Zaburzenia neurologiczne i poznawcze po leczeniu CAR-T. ICANS i nie tylko

Objawy neurologiczne po terapii komórkami efektorowymi układu odpornościowego są słabo poznane, mimo że ostre niepożądane zdarzenia neurologiczne zostały zgłoszone dla wszystkich produktów komórek CAR T. Niepożądane zdarzenia wpływające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) podczas leczenia komórkami CAR T – znane jako Zespół Neurotoksyczności Związanej z Komórkami Efektorowymi Układu Odpornościowego (ICANS) – zazwyczaj występują około 4–10 dni po leczeniu i powodują objawy, takie jak splątanie i trudności w mówieniu. Częstość występowania ICANS waha się od zaledwie 2% do nawet 60%–70%. Pomimo wielu projektów badawczych i badań klinicznych patogeneza ostrej toksyczności neurologicznej pozostaje niejasna. Chociaż ostre objawy ICANS są dobrze scharakteryzowane, niewiele wiadomo na temat długoterminowych skutków dotyczących zmęczenia i funkcji poznawczych po tym leczeniu.

Naszym celem jest prospektywne włączenie pacjentów planowanych do poddania się terapii CAR T w ME CAST, Szpitalu Uniwersyteckim Karolinska w Huddinge, w celu badania ICANS. Ponieważ ICANS rozwija się szybko, włączenie podczas tej potencjalnie zagrażającej życiu fazy nie byłoby możliwe; dlatego pacjenci muszą zostać włączeni przed rozpoczęciem leczenia. Naszym celem jest włączenie pacjentów, którzy są klinicznie w grupie wysokiego ryzyka rozwoju ICANS. Ryzyko ICANS ocenia się na podstawie diagnozy, obciążenia nowotworem, produktu CAR T oraz stanu zapalnego przed rozpoczęciem leczenia. Chociaż faza zagrażająca życiu może ustąpić w ciągu kilku dni dzięki szybkiej diagnostyce i zoptymalizowanemu leczeniu, niektórzy pacjenci rozwijają bardziej długotrwałe objawy. Ci pacjenci mogą doświadczać obniżonej jakości życia i trudności w powrocie do pracy i codziennych zajęć. Niestety, obecnie trudno jest skwantyfikować i ocenić te objawy, co komplikuje, na przykład, orzecznictwo lekarskie lub rehabilitację. Ponadto wiedza na temat czynników patofizjologicznych leżących u podstaw objawów, takich jak zmęczenie i trudności poznawcze, jest bardzo ograniczona, a opcje leczenia są ograniczone.

Na podstawie naszych wyników u pacjentów po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych oraz wcześniejszych badań nad ICANS, nasza hipoteza jest taka, że narzędzia kliniczne mogą przewidywać wysokie ryzyko ICANS oraz że długoterminowe objawy są spowodowane utrzymującym się przewlekłym stanem zapalnym w mózgu po fazie ostrej. Uważamy, że pacjenci mają zaburzone komórki mikrogleju i uszkodzenie funkcji synaptycznej w neuronach. Wcześniejsze badania wykazały, że zmniejszona liczba połączeń między komórkami nerwowymi (synapsy) powoduje zmęczenie psychiczne i trudności poznawcze w kilku zaburzeniach psychiatrycznych i neurodegeneracyjnych.

Planujemy teraz porównać pacjentów, u których rozwija się ICANS stopnia 2–4, z pacjentami, u których nie rozwija się ICANS lub co najwyżej stopnia 1. Pacjenci będą poddani pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z dwoma różnymi znacznikami: (1) PBR28 dla TSPO, co daje miarę zapalenia mózgu – ten ligand wiąże się z komórkami mikrogleju – oraz (2) 11C-UCB-J dla SV2A, co daje miarę gęstości synaptycznej w mózgu. Wyniki będą porównane z obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego. Zrozumienie związku między neurozapaleniem a utratą synaps oraz jak to może prowadzić do trudności poznawczych może ostatecznie doprowadzić do nowych metod leczenia. Zbierzemy próbki krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) z tej kohorty pacjentów. Próbki krwi będą pobierane od wszystkich pacjentów przed, w trakcie i po leczeniu CAR T. W przypadku ICANS nakłucie lędźwiowe zostanie wykonane zgodnie z rutynową procedurą kliniczną, a PMR zostanie pobrany do analiz mikrobiologicznych, liczby komórek, biochemii, cytometrii przepływowej itp., z dodatkiem próbek badawczych. Komórki CAR T będą kwantyfikowane we krwi i PMR. Podczas fazy ostrej pacjenci z ICANS będą poddani neuroobrazowaniu za pomocą TK i/lub MRI. Wiele z powyższego już stanowi część rutynowej diagnostyki, którą teraz chcemy analizować prospektywnie. Udział w badaniu obejmuje również komputerowe testy poznawcze oraz testy genetyczne w celu ustalenia, czy pacjent ma receptory pozwalające na wiązanie radioznacznika TSPO używanego podczas obrazowania PET.

Będziemy również korzystać z SWECARNET, naszej krajowej szwedzkiej sieci komórek CAR T, aby poprawić wiedzę na temat ICANS i wdrożyć ją do standardowej opieki. Głównym celem jest przeprowadzenie pogłębionych analiz opisowych u pacjentów z ICANS stopnia 2–4 i 0–1. Celem naukowym jest zbadanie gęstości synaptycznej, zapalenia i aktywacji komórek glejowych.