Neurologische en cognitieve disfunctie na CAR-T-behandeling. ICANS en verder

Neurologische symptomen na immuuneffectorceltherapie zijn slecht begrepen, ook al zijn acute neurologische bijwerkingen gemeld voor alle CAR T-celproducten. Bijwerkingen die het centrale zenuwstelsel (CZS) aantasten tijdens CAR-T-celbehandeling - bekend als Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS) - treden doorgaans ongeveer 4-10 dagen na de behandeling op en veroorzaken symptomen zoals verwardheid en spraakproblemen. De incidentie van ICANS varieert van slechts 2% tot wel 60%-70%. Ondanks veel onderzoeksprojecten en klinische studies blijft de pathogenese van acute neurologische toxiciteit onduidelijk. Hoewel de acute symptomen van ICANS goed zijn gekarakteriseerd, is er weinig bekend over langetermijneffecten met betrekking tot vermoeidheid en cognitieve functie na deze behandeling.

We streven ernaar om prospectief patiënten op te nemen die gepland staan voor CAR-T-therapie bij ME CAST, Karolinska Universitair Ziekenhuis Huddinge, om ICANS te bestuderen. Omdat ICANS zich snel ontwikkelt, zou inclusie tijdens deze potentieel levensbedreigende fase niet haalbaar zijn; patiënten moeten daarom worden ingeschreven voordat ze met de behandeling beginnen. We streven ernaar om patiënten op te nemen die klinisch een hoog risico lopen op het ontwikkelen van ICANS. Het risico op ICANS wordt beoordeeld op basis van diagnose, tumorbelasting, CAR-T-product en inflammatoire status vóór de start van de behandeling. Hoewel de levensbedreigende fase binnen enkele dagen kan verdwijnen dankzij snelle diagnostiek en geoptimaliseerde behandeling, ontwikkelen sommige patiënten meer langdurige symptomen. Deze patiënten kunnen een verminderde kwaliteit van leven ervaren en moeite hebben met terugkeer naar werk en dagelijkse routines. Helaas is het momenteel moeilijk om deze symptomen te kwantificeren en te graderen, wat bijvoorbeeld ziekteverklaring of revalidatie bemoeilijkt. Bovendien is kennis zeer beperkt over de pathofysiologische factoren die ten grondslag liggen aan symptomen zoals vermoeidheid en cognitieve problemen, en zijn behandelingsopties beperkt.

Gebaseerd op onze resultaten bij allogene stamcelgetransplanteerde patiënten en eerder onderzoek naar ICANS, is onze hypothese dat klinische hulpmiddelen een hoog risico op ICANS kunnen voorspellen en dat langdurige symptomen worden veroorzaakt door aanhoudende laaggradige ontsteking in de hersenen na de acute fase. We geloven dat patiënten gedereguleerde microgliale cellen en schade aan synaptische functie in neuronen hebben. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat een verminderd aantal verbindingen tussen zenuwcellen (synapsen) mentale vermoeidheid en cognitieve problemen veroorzaakt bij verschillende psychiatrische en neurodegeneratieve aandoeningen.

We zijn nu van plan om patiënten die ICANS graad 2-4 ontwikkelen te vergelijken met patiënten die geen ICANS ontwikkelen of hooguit graad 1. Patiënten zullen Positron Emissie Tomografie (PET) ondergaan met twee verschillende tracers: (1) PBR28 voor TSPO, wat een maat geeft voor hersenontsteking - deze ligand bindt aan microgliale cellen - en (2) 11C-UCB-J voor SV2A, wat een maat geeft voor synaptische dichtheid in de hersenen. De resultaten zullen worden vergeleken met magnetische resonantie beeldvorming. Het begrijpen van de relatie tussen neuro-inflammatie en synapsverlies en hoe dit kan leiden tot cognitieve problemen, kan uiteindelijk leiden tot nieuwe behandelmethoden. We zullen bloed- en cerebrospinale vloeistof (CSF) monsters verzamelen uit deze patiëntencohort. Bloedmonsters worden afgenomen van alle patiënten vóór, tijdens en na CAR-T-behandeling. In geval van ICANS wordt een lumbaalpunctie uitgevoerd volgens klinische routine en wordt CSF verzameld voor microbiologische analyses, celgetallen, biochemie, flowcytometrie, etc., met toevoeging van onderzoeksmonsters. CAR-T-cellen worden gekwantificeerd in bloed en CSF. Tijdens de acute fase ondergaan patiënten met ICANS neurobeeldvorming met CT en/of MRI. Veel van het bovenstaande maakt al deel uit van routinematige diagnostiek, die we nu prospectief willen analyseren. Deelname aan de studie omvat ook computergebaseerde cognitieve tests en genetische testen om te bepalen of de patiënt receptoren heeft die binding van de TSPO-radioligand mogelijk maken die tijdens PET-beeldvorming wordt gebruikt.

We zullen ook SWECARNET, ons nationale Zweedse CAR-T-celnetwerk, gebruiken om kennis over ICANS te verbeteren en deze in standaardzorg te implementeren. Het primaire doel is om diepgaande beschrijvende analyses uit te voeren bij patiënten met ICANS graad 2-4 en 0-1. Het wetenschappelijke doel is om synaptische dichtheid, ontsteking en activering van gliacellen te onderzoeken.