Neurologische und kognitive Dysfunktion nach CAR-T-Behandlung. ICANS und darüber hinaus

Neurologische Symptome nach Immun-Effektor-Zell-Therapie sind wenig verstanden, obwohl akute neurologische Nebenwirkungen für alle CAR-T-Zellprodukte berichtet wurden. Nebenwirkungen, die das zentrale Nervensystem (ZNS) während der CAR-T-Zellbehandlung betreffen – bekannt als Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS) – treten typischerweise etwa 4-10 Tage nach der Behandlung auf und verursachen Symptome wie Verwirrtheit und Sprachschwierigkeiten. Die Inzidenz von ICANS reicht von nur 2 % bis zu 60–70 %. Trotz vieler Forschungsprojekte und klinischer Studien bleibt die Pathogenese der akuten neurologischen Toxizität unklar. Obwohl die akuten Symptome von ICANS gut charakterisiert sind, ist wenig über Langzeiteffekte in Bezug auf Müdigkeit und kognitive Funktion nach dieser Behandlung bekannt.

Wir planen, Patienten, die für eine CAR-T-Therapie am ME CAST, Karolinska Universitätskrankenhaus Huddinge, vorgesehen sind, prospektiv einzuschließen, um ICANS zu untersuchen. Da sich ICANS schnell entwickelt, wäre eine Einschließung während dieser potenziell lebensbedrohlichen Phase nicht machbar; Patienten müssen daher vor Beginn der Behandlung eingeschrieben werden. Wir streben an, Patienten einzuschließen, die klinisch ein hohes Risiko für die Entwicklung von ICANS haben. Das Risiko von ICANS wird basierend auf Diagnose, Tumorlast, CAR-T-Produkt und Entzündungsstatus vor Behandlungsbeginn bewertet. Obwohl die lebensbedrohliche Phase dank schneller Diagnostik und optimierter Behandlung innerhalb weniger Tage abklingen kann, entwickeln einige Patienten länger anhaltende Symptome. Diese Patienten können eine verminderte Lebensqualität und Schwierigkeiten bei der Rückkehr zur Arbeit und zum Alltag erleben. Leider ist es derzeit schwierig, diese Symptome zu quantifizieren und zu graduieren, was beispielsweise die Krankschreibung oder Rehabilitation erschwert. Darüber hinaus ist das Wissen über die pathophysiologischen Faktoren, die Symptomen wie Müdigkeit und kognitiven Schwierigkeiten zugrunde liegen, sehr begrenzt, und Behandlungsmöglichkeiten sind eingeschränkt.

Basierend auf unseren Ergebnissen bei allogen stammzelltransplantierten Patienten und früherer Forschung zu ICANS ist unsere Hypothese, dass klinische Instrumente ein hohes Risiko für ICANS vorhersagen können und dass Langzeitsymptome durch persistierende niedriggradige Entzündung im Gehirn nach der akuten Phase verursacht werden. Wir glauben, dass Patienten deregulierte Mikrogliazellen und Schäden an der synaptischen Funktion in Neuronen haben. Frühere Forschung hat gezeigt, dass eine reduzierte Anzahl von Verbindungen zwischen Nervenzellen (Synapsen) mentale Müdigkeit und kognitive Schwierigkeiten bei mehreren psychiatrischen und neurodegenerativen Erkrankungen verursacht.

Wir planen nun, Patienten, die ICANS Grad 2-4 entwickeln, mit Patienten zu vergleichen, die kein ICANS oder höchstens Grad 1 entwickeln. Patienten werden eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit zwei verschiedenen Tracern durchlaufen: (1) PBR28 für TSPO, das ein Maß für Hirnentzündung liefert – dieser Ligand bindet an Mikrogliazellen – und (2) 11C-UCB-J für SV2A, das ein Maß für die synaptische Dichte im Gehirn liefert. Die Ergebnisse werden mit Magnetresonanztomographie verglichen. Das Verständnis der Beziehung zwischen Neuroinflammation und Synapsenverlust und wie dies zu kognitiven Schwierigkeiten führen kann, könnte letztendlich zu neuen Behandlungsmethoden führen. Wir werden Blut- und Liquor cerebrospinalis (CSF) Proben von dieser Patienten-Kohorte sammeln. Blutproben werden von allen Patienten vor, während und nach der CAR-T-Behandlung entnommen. Im Falle von ICANS wird eine Lumbalpunktion gemäß klinischer Routine durchgeführt und CSF für mikrobiologische Analysen, Zellzählungen, Biochemie, Durchflusszytometrie usw. gesammelt, mit Ergänzung von Forschungsproben. CAR-T-Zellen werden in Blut und CSF quantifiziert. Während der akuten Phase werden Patienten mit ICANS eine Neurobildgebung mit CT und/oder MRT durchlaufen. Vieles davon ist bereits Teil der Routinediagnostik, das wir nun prospektiv analysieren möchten. Die Teilnahme an der Studie umfasst auch computergestützte kognitive Tests und genetische Tests, um festzustellen, ob der Patient Rezeptoren hat, die die Bindung des TSPO-Radioliganden während der PET-Bildgebung ermöglichen.

Wir werden auch SWECARNET, unser nationales schwedisches CAR-T-Zellnetzwerk, nutzen, um das Wissen über ICANS zu verbessern und es in die Standardversorgung zu implementieren. Das primäre Ziel ist, tiefgehende deskriptive Analysen bei Patienten mit ICANS Grad 2-4 und 0-1 durchzuführen. Das wissenschaftliche Ziel ist, die synaptische Dichte, Entzündung und Aktivierung von Gliazellen zu untersuchen.