Неврологические и когнитивные нарушения после лечения CAR-T. ICANS и не только

Неврологические симптомы после терапии иммунными эффекторными клетками плохо изучены, хотя острые неврологические нежелательные явления были зарегистрированы для всех продуктов CAR T-клеток. Нежелательные явления, затрагивающие центральную нервную систему (ЦНС) во время лечения CAR-T-клетками, известные как синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), обычно возникают примерно через 4-10 дней после лечения и вызывают такие симптомы, как спутанность сознания и трудности с речью. Частота ICANS варьируется от 2% до 60-70%. Несмотря на множество исследовательских проектов и клинических испытаний, патогенез острой неврологической токсичности остается неясным. Хотя острые симптомы ICANS хорошо охарактеризованы, мало что известно о долгосрочных эффектах, касающихся усталости и когнитивной функции после этого лечения.

Мы намерены проспективно включить пациентов, запланированных на проведение CAR-T-терапии в ME CAST, Университетской больнице Каролинска Худдинге, для изучения ICANS. Поскольку ICANS развивается быстро, включение в эту потенциально опасную для жизни фазу было бы нецелесообразным; поэтому пациенты должны быть включены до начала лечения. Мы стремимся включить пациентов, которые клинически подвержены высокому риску развития ICANS. Риск ICANS оценивается на основе диагноза, опухолевой нагрузки, продукта CAR-T и воспалительного статуса до начала лечения. Хотя опасная для жизни фаза может разрешиться в течение нескольких дней благодаря быстрой диагностике и оптимизированному лечению, у некоторых пациентов развиваются более длительные симптомы. Эти пациенты могут испытывать снижение качества жизни и трудности с возвращением к работе и повседневным делам. К сожалению, в настоящее время трудно количественно оценить и классифицировать эти симптомы, что осложняет, например, оформление больничного листа или реабилитацию. Более того, знания о патофизиологических факторах, лежащих в основе таких симптомов, как усталость и когнитивные трудности, очень ограничены, а варианты лечения ограничены.

Основываясь на наших результатах у пациентов после аллогенной трансплантации стволовых клеток и предыдущих исследованиях ICANS, наша гипотеза заключается в том, что клинические инструменты могут предсказать высокий риск ICANS и что долгосрочные симптомы вызваны стойким низкоуровневым воспалением в мозге после острой фазы. Мы считаем, что у пациентов нарушена регуляция микроглиальных клеток и повреждена синаптическая функция нейронов. Предыдущие исследования показали, что уменьшение количества связей между нервными клетками (синапсов) вызывает умственную усталость и когнитивные трудности при нескольких психических и нейродегенеративных расстройствах.

Мы теперь планируем сравнить пациентов, у которых развивается ICANS 2-4 степени, с пациентами, у которых не развивается ICANS или максимум 1 степени. Пациенты пройдут позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с двумя различными трассерами: (1) PBR28 для TSPO, который дает меру воспаления мозга — этот лиганд связывается с микроглиальными клетками — и (2) 11C-UCB-J для SV2A, который дает меру синаптической плотности в мозге. Результаты будут сравниваться с магнитно-резонансной томографией. Понимание взаимосвязи между нейровоспалением и потерей синапсов и того, как это может привести к когнитивным трудностям, в конечном итоге может привести к новым методам лечения. Мы будем собирать образцы крови и спинномозговой жидкости (СМЖ) из этой когорты пациентов. Образцы крови будут взяты у всех пациентов до, во время и после лечения CAR-T. В случае ICANS будет выполнена люмбальная пункция в соответствии с клинической рутиной, и СМЖ будет собрана для микробиологических анализов, подсчета клеток, биохимии, проточной цитометрии и т.д., с добавлением исследовательских образцов. CAR-T-клетки будут количественно определены в крови и СМЖ. Во время острой фазы пациенты с ICANS пройдут нейровизуализацию с КТ и/или МРТ. Большая часть вышеперечисленного уже является частью рутинной диагностики, которую мы теперь хотим проанализировать проспективно. Участие в исследовании также включает компьютерное когнитивное тестирование и генетическое тестирование для определения наличия у пациента рецепторов, позволяющих связывание TSPO радиолиганда, используемого во время ПЭТ-визуализации.

Мы также будем использовать SWECARNET, нашу национальную шведскую сеть CAR-T-клеток, для улучшения знаний об ICANS и внедрения их в стандартную помощь. Основная цель — провести углубленные описательные анализы у пациентов с ICANS 2-4 и 0-1 степени. Научная цель — исследовать синаптическую плотность, воспаление и активацию глиальных клеток.