CAR-T 치료 후 신경 및 인지 기능 장애. ICANS와 그 이상
연구 개요
상태
상세 설명
면역효과세포 치료 후 신경학적 증상은 모든 CAR T-세포 제제에서 급성 신경학적 이상반응이 보고되었음에도 불구하고 잘 알려져 있지 않습니다. CAR-T 세포 치료 중 중추신경계(CNS)에 영향을 미치는 이상반응(면역효과세포 관련 신경독성 증후군, ICANS로 알려짐)은 일반적으로 치료 약 4-10일 후에 발생하며 혼란 및 언어 장애와 같은 증상을 유발합니다. ICANS의 발생률은 낮게는 2%에서 높게는 60%-70%까지 다양합니다. 많은 연구 프로젝트와 임상시험에도 불구하고 급성 신경독성의 발병 기전은 여전히 불분명합니다. ICANS의 급성 증상은 잘 규명되어 있지만, 이 치료 후 피로 및 인지 기능에 관한 장기적 영향에 대해서는 거의 알려져 있지 않습니다.
우리는 ICANS를 연구하기 위해 ME CAST, 카롤린스카 대학병원 후딩예에서 CAR-T 치료를 예정한 환자를 전향적으로 포함시키는 것을 목표로 합니다. ICANS는 빠르게 진행되기 때문에 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 단계 동안 포함하는 것은 실현 가능하지 않을 것입니다. 따라서 환자는 치료를 시작하기 전에 등록되어야 합니다. 우리는 임상적으로 ICANS 발생 위험이 높은 환자를 포함시키는 것을 목표로 합니다. ICANS 위험은 진단, 종양 부담, CAR-T 제제 및 치료 시작 전 염증 상태를 기준으로 평가됩니다. 빠른 진단과 최적화된 치료 덕분에 생명을 위협하는 단계가 몇 일 내에 해결될 수 있지만, 일부 환자는 더 오래 지속되는 증상을 나타냅니다. 이러한 환자들은 삶의 질이 저하되고 직장 및 일상 생활로 복귀하는 데 어려움을 겪을 수 있습니다. 불행히도 현재 이러한 증상을 정량화하고 등급을 매기는 것은 어려워서, 예를 들어 병가 인증이나 재활을 복잡하게 만듭니다. 더욱이 피로 및 인지 장애와 같은 증상의 기저에 있는 병리생리학적 요인에 관한 지식은 매우 제한적이며 치료 옵션도 제한적입니다.
동종 줄기세포 이식 환자에서의 우리의 결과와 ICANS에 관한 선행 연구를 바탕으로, 우리의 가설은 임상 도구가 ICANS에 대한 높은 위험을 예측할 수 있으며 장기 증상은 급성기 후 뇌에서 지속되는 저등급 염증에 의해 유발된다는 것입니다. 우리는 환자들이 미세아교세포의 조절 장애와 신경세포의 시냅스 기능 손상을 가지고 있다고 믿습니다. 선행 연구는 신경세포 간 연결(시냅스) 수의 감소가 여러 정신과적 및 신경퇴행성 장애에서 정신적 피로와 인지 장애를 유발한다는 것을 보여주었습니다.
우리는 이제 ICANS 등급 2-4를 발현하는 환자와 ICANS를 발현하지 않거나 최대 등급 1을 발현하는 환자를 비교할 계획입니다. 환자들은 두 가지 다른 추적자를 사용한 양전자 방출 단층촬영(PET)을 받게 됩니다: (1) 뇌 염증의 측정을 제공하는 TSPO용 PBR28(이 리간드는 미세아교세포에 결합함) 및 (2) 뇌의 시냅스 밀도 측정을 제공하는 SV2A용 11C-UCB-J. 결과는 자기공명영상과 비교될 것입니다. 신경염증과 시냅스 손실 간의 관계 및 이것이 어떻게 인지 장애로 이어질 수 있는지 이해하는 것은 궁극적으로 새로운 치료 방법으로 이어질 수 있습니다. 우리는 이 환자 코호트에서 혈액 및 뇌척수액(CSF) 샘플을 수집할 것입니다. 혈액 샘플은 모든 환자로부터 CAR-T 치료 전, 중, 후에 채취될 것입니다. ICANS 발생 시 임상적 관례에 따라 요추천자가 수행되고 CSF는 미생물학적 분석, 세포 계수, 생화학, 유세포 분석 등을 위해 수집되며 연구 샘플이 추가됩니다. CAR-T 세포는 혈액 및 CSF에서 정량화될 것입니다. 급성기 동안 ICANS 환자는 CT 및/또는 MRI로 신경영상을 받게 됩니다. 위의 많은 내용이 이미 일상적인 진단의 일부를 형성하며, 우리는 이제 이를 전향적으로 분석하고자 합니다. 연구 참여에는 컴퓨터 기반 인지 검사 및 PET 영상 중 사용된 TSPO 방사성 리간드 결합을 허용하는 수용체를 환자가 가지고 있는지 결정하기 위한 유전자 검사도 포함됩니다.
우리는 또한 ICANS에 관한 지식을 향상시키고 표준 치료에 구현하기 위해 우리의 국가적 스웨덴 CAR-T 세포 네트워크인 SWECARNET을 사용할 것입니다. 주요 목표는 ICANS 등급 2-4 및 0-1 환자에서 심층 기술 분석을 수행하는 것입니다. 과학적 목표는 시냅스 밀도, 염증 및 아교세포 활성화를 조사하는 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Ksenia Boriskina, MD
- 전화번호: +46812380675
- 이메일: ksenia.boriskina@regionstockholm.se
연구 연락처 백업
- 이름: Kirsti Niemelä, study nurse
- 이메일: kirsti.niemela@regionstockholm.se
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
연령 > 20세
- CAR-T 치료를 계획 중인 경우
- 알려진 중추신경계 질환이나 두부 외상이 없는 경우
- 포함 시점에 잘 조절되고 치료된 림프종 또는 급성 림프구성 백혈병의 중추신경계 침범은 허용됩니다
- 연구 프로젝트에 대한 맞춤형 정보를 이해하고 동의서에 서명할 수 있는 경우
제외 기준:
• 20세 미만
- 환자가 이전에 연구 참여를 원하지 않음을 밝힌 경우
- 중추신경계에 다른 동시성 신경염증성 또는 신경퇴행성 질환이나 악성 질환(기저 질환 이외)이 있는 경우
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
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스톡홀름 지역에서 CAR T 세포 치료를 받는 성인 환자
이 프로젝트는 스톡홀름 지역의 성인 환자(>20세)만 포함합니다.
참가자는 CAR-T 치료를 받는 다양한 혈액학적 진단을 가진 환자입니다.
이 환자들은 ME CAST, 카롤린스카 대학 병원에서의 일상적인 치료 중에 확인됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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ICANS 등급 2-4를 발현한 환자와 ICANS가 없거나 ICANS 등급 1인 환자를 비교하여 심층 기술적 분석을 수행하기 위함입니다.
기간: 2028
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주요 목표는 ICANS 등급 2-4 및 0-1 환자를 대상으로 심층적인 기술적 분석을 수행하는 것입니다.
과학적 목표는 우리의 가설에 따르면 ICANS 후 피로와 인지 기능 장애와 관련된 시냅스 밀도, 염증 및 교세포 활성화를 조사하는 것입니다.
우리의 가설은 이러한 증상이 뇌에서의 면역 활성화에 의해 유발되며, 이는 PET 영상 촬영을 비롯한 다양한 방법으로 감지될 수 있다는 것입니다.
우리는 또한 이러한 염증이 시냅스 관여와 함께 변화된 신경 연결성을 초래한다고 가정합니다.
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2028
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Stephan Mielke, professor, Karolinska
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- 1. Kazzi C, Kuznetsova V, Siriratnam P, Griffith S, Wong S, Tam CS, Alpitsis R, Spencer A, O'Brien TJ, Malpas CB, Monif M. Cognition following chimeric antigen receptor T-cell therapy: A systematic review. J Autoimmun. 2023 Nov;140:103126. doi: 10.1016/j.jaut.2023.103126. Epub 2023 Oct 12. PMID: 37837807. 2. Gust J, Ponce R, Liles WC, Garden GA and Turtle CJ (2020) Cytokines in CAR T Cell-Associated Neurotoxicity. Front. Immunol. 11:577027. doi: 10.3389/fimmu.2020.577027 3. Morbelli, S., Gambella, M., Raiola, A. M., Ghiggi, C., Bauckneht, M., Di Raimondo, T., Lapucci, C., Sambuceti, G., Inglese, M., & Angelucci, E. Brain FDG-PET findings in chimeric antigen receptor T-cell therapy neurotoxicity for diffuse large B-cell lymphoma. Journal of Neuroimaging 2023 DOI: 10.1111/jon.13135 4. Vinnakota, J.M., Biavasco, F., Schwabenland, M. et al. Targeting TGFβ-activated kinase-1 activation in microglia reduces CAR T immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome. Nat Cancer 5, 1227-1249 (2024). https://doi.org/10.1038/s43018-024-00764-7 5. Chauveau, F., Winkeler, A., Chalon, S. et al. PET imaging of neuroinflammation: any credible alternatives to TSPO yet?. Mol Psychiatry 30, 213-228 (2025). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02656-9 6. Vardy J, Wong K, Yi QL, Park A, Maruff P, Wagner L, Tannock IF. Assessing cognitive function in cancer patients. Support Care Cancer. 2006 Nov;14(11):1111-8. doi: 10.1007/s00520-006-0037-6. Epub 2006 Mar 15. PMID: 16538498. 7. Meyer JH, et al. Neuroinflammation in psychiatric disorders: PET imaging and promising new targets. Lancet Psychiatry. 2020 Dec;7(12):1064-1074. doi: 10.1016/S2215-0366(20)30255-8. Epub 2020 Oct 21. PMID: 33098761; PMCID: PMC7893630. 8. Kreisl WC, et al. PET imaging of neuroinflammation in neurological disorders. Lancet Neurol. 2020 Nov;19(11):940-950. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30346-X. PMID: 33098803; PMCID: PMC7912433. 9. Masdeu JC, Pascual B, Fujita M. Imaging Neuroinflammation in Neurodegenerative Disorders
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
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기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
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추가 정보
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ICANS에 대한 임상 시험
-
Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital...모병
-
University of Freiburg완전한
-
University of Alabama at Birmingham완전한림프종, 비호지킨 | 다발성 골수종 | 급성 림프구성 백혈병 | 사이토카인 방출 증후군 | ICANS미국