Dysfonctionnement neurologique et cognitif après traitement CAR-T. ICANS et au-delà

Les symptômes neurologiques après une thérapie par cellules effectrices immunitaires sont mal compris, même si des événements indésirables neurologiques aigus ont été signalés pour tous les produits de cellules CAR-T. Les événements indésirables affectant le système nerveux central (SNC) pendant le traitement par cellules CAR-T – connus sous le nom de syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) – surviennent généralement environ 4 à 10 jours après le traitement et provoquent des symptômes tels que confusion et difficultés d'élocution. L'incidence de l'ICANS varie de 2 % à 60-70 %. Malgré de nombreux projets de recherche et essais cliniques, la pathogenèse de la toxicité neurologique aiguë reste floue. Bien que les symptômes aigus de l'ICANS soient bien caractérisés, on sait peu de choses sur les effets à long terme concernant la fatigue et la fonction cognitive après ce traitement.

Nous visons à inclure de manière prospective les patients programmés pour subir une thérapie CAR-T au ME CAST, Karolinska University Hospital Huddinge, pour étudier l'ICANS. Comme l'ICANS se développe rapidement, l'inclusion pendant cette phase potentiellement mortelle ne serait pas réalisable ; les patients doivent donc être recrutés avant de commencer le traitement. Nous visons à inclure les patients qui sont cliniquement à haut risque de développer un ICANS. Le risque d'ICANS est évalué sur la base du diagnostic, de la charge tumorale, du produit CAR-T et de l'état inflammatoire avant le début du traitement. Bien que la phase mortelle puisse se résorber en quelques jours grâce à un diagnostic rapide et un traitement optimisé, certains patients développent des symptômes plus durables. Ces patients peuvent connaître une réduction de leur qualité de vie et des difficultés à reprendre le travail et les routines quotidiennes. Malheureusement, il est actuellement difficile de quantifier et de classer ces symptômes, ce qui complique, par exemple, la certification de maladie ou la réadaptation. De plus, les connaissances sont très limitées concernant les facteurs physiopathologiques sous-jacents à des symptômes tels que la fatigue et les difficultés cognitives, et les options de traitement sont limitées.

Sur la base de nos résultats chez les patients transplantés de cellules souches allogéniques et de recherches antérieures sur l'ICANS, notre hypothèse est que des outils cliniques peuvent prédire un risque élevé d'ICANS et que les symptômes à long terme sont causés par une inflammation persistante de bas grade dans le cerveau après la phase aiguë. Nous pensons que les patients ont des cellules microgliales dérégulées et une altération de la fonction synaptique dans les neurones. Des recherches antérieures ont montré qu'une réduction du nombre de connexions entre les cellules nerveuses (synapses) provoque une fatigue mentale et des difficultés cognitives dans plusieurs troubles psychiatriques et neurodégénératifs.

Nous prévoyons maintenant de comparer les patients qui développent un ICANS de grade 2-4 avec les patients qui ne développent aucun ICANS ou au plus un grade 1. Les patients subiront une tomographie par émission de positons (TEP) avec deux traceurs différents : (1) PBR28 pour TSPO, qui fournit une mesure de l'inflammation cérébrale – ce ligand se lie aux cellules microgliales – et (2) 11C-UCB-J pour SV2A, qui fournit une mesure de la densité synaptique dans le cerveau. Les résultats seront comparés à l'imagerie par résonance magnétique. Comprendre la relation entre la neuroinflammation et la perte synaptique et comment cela peut conduire à des difficultés cognitives pourrait finalement mener à de nouvelles méthodes de traitement. Nous collecterons des échantillons de sang et de liquide céphalo-rachidien (LCR) auprès de cette cohorte de patients. Des prélèvements sanguins seront effectués chez tous les patients avant, pendant et après le traitement CAR-T. En cas d'ICANS, une ponction lombaire sera réalisée selon la routine clinique et du LCR sera collecté pour des analyses microbiologiques, des numérations cellulaires, des biochimies, des cytométries en flux, etc., avec l'ajout d'échantillons de recherche. Les cellules CAR-T seront quantifiées dans le sang et le LCR. Pendant la phase aiguë, les patients atteints d'ICANS subiront une neuroimagerie par scanner et/ou IRM. Une grande partie de ce qui précède fait déjà partie des diagnostics de routine, que nous souhaitons maintenant analyser de manière prospective. La participation à l'étude comprend également des tests cognitifs informatisés et des tests génétiques pour déterminer si le patient possède des récepteurs permettant la liaison du radioligand TSPO utilisé pendant l'imagerie TEP.

Nous utiliserons également SWECARNET, notre réseau national suédois de cellules CAR-T, pour améliorer les connaissances sur l'ICANS et l'intégrer dans les soins standard. L'objectif principal est de réaliser des analyses descriptives approfondies chez les patients atteints d'ICANS de grades 2-4 et 0-1. L'objectif scientifique est d'étudier la densité synaptique, l'inflammation et l'activation des cellules gliales.