미숙아 망막병증(MDM) 예방에 있어 혈청 내 지방산의 역할을 결정하기 위한 다기관 연구 (MDM)

매년 유럽과 미국의 모든 영아의 약 10-12%가 미숙아로 태어나며, 그 결과 연간 950,000명의 조산아가 발생합니다(유럽에서는 500,000명, 미국에서는 450,000명). 조산의 직접적인 합병증으로 매년 전 세계적으로 백만 명이 사망하고 조산은 모든 신생아 사망의 50% 이상을 차지하는 위험 요소입니다. 또한 조산은 생존자에게 다양한 장기 합병증을 유발할 수 있으며, 재태 연령이 감소하고 치료의 질이 저하됨에 따라 불리한 결과의 빈도와 심각도가 증가합니다. 환자의 고통과 부모의 정서적 스트레스를 제외하고 미국에서 조산아 치료에 드는 연간 비용은 즉각적인 신생아 집중 치료, 이후의 장기적인 복합 건강 관리 요구 및 경제적 생산성 손실 측면에서 미화 262억 달러에 이릅니다.

조산 후 발생할 수 있는 문제는 다음과 같습니다.

장기 장애(장, 심장, 폐 - BPD 및 천식), 귀(청력 문제), 눈(ROP 및 시각 문제).

섭식 문제 및 성장 실패, 전반적인 성장 부진, 뇌성마비와 같은 신체 장애, 인지 장애, 학습 장애 또는 주의력 결핍(ADD) 또는 자폐 스펙트럼 장애와 같은 행동 문제. 극도로 미숙아, 즉 임신 28주 미만 또는 극도로 낮은 출생 체중(<1000g)으로 태어난 영아 중 20 - 30%는 치료가 필요한 발달 장애를 보일 수 있습니다(3, 4). 인지 발달 장애 및 비정상적인 행동은 학교에서 문제를 일으킬 수 있습니다. 일부 국가에서는 미숙아 인구의 학습 장애 비율이 25%에 이릅니다.

신생아 관리를 개선하기 위해 많은 일이 이루어졌습니다. 산소 포화도의 목표 수준은 광범위한 논의와 임상 시험에서 문제가 되어 왔습니다. 사실, 미숙아를 위한 최적의 산소 포화도 수준은 "움직이는 표적"이라고 불리며 거의 환자의 산소 포화도 수준만큼 변동합니다. 이러한 수준이 무엇이어야 하는지에 대한 합의에 도달하는 것은 여전히 ​​진행 중인 작업입니다. 영양소 전달은 이환율 결과와 밀접한 관련이 있고 증거 기반 지침이 필요한 신생아 관리의 또 다른 중요하고 중심적인 영역입니다. 따라서 이 프로젝트는 조기 장애의 발달을 예방하거나 줄이기 위해 영양소 전달을 개선하는 것을 목표로 합니다.

신생아학에서는 개별 신생아 집중 치료실(NICU)의 관리를 위해 국가 및 경우에 따라 지역 지침을 개발하는 오랜 전통이 있습니다. 이로 인해 광범위한 치료 접근 방식과 경험 기반 전략이 탄생했습니다. 이러한 접근 방식은 국가와 병원 간에, 심지어 같은 병원의 신생아 전문의 간에도 다를 수 있습니다. 예를 들어, 신생아 이환율과 밀접한 관련이 있는 중요한 의학적 매개변수 중 하나인 영양소 전달 지침에 대한 단편적인 접근과 불완전한 준수가 있습니다. 신생아학 분야에서 3000개 이상의 무작위 대조 시험이 보고되었지만 편향되지 않은 평가를 받은 개입은 아직 거의 없습니다.

사용 가능한 영양 지방산 지침은 증거 기반이 아니며 이러한 미성숙 영아의 요구를 충족하는 데 필요한 최적의 구성이나 양이 알려져 있지 않습니다. 알려진 것은 극도로 미숙아로 태어난 대부분의 영아는 큰 에너지 결핍을 일으켜 신생아 성장이 좋지 않다는 것입니다. 많은 사람들이 지질 주입과 관련된 중등도의 고혈당증을 경험합니다. 고혈당증은 조산뿐만 아니라 ROP 및 기타 미숙아 장애에 대한 강력한 위험 요소입니다. 일반적으로 사용되는 지질 용액을 사용하면 미숙아 신생아는 자궁 내 상황과 비교하여 장쇄 다중 불포화 지방산(LCPUFA), 아라키돈산(AA) 및 DHA의 혈중 지방산 비율이 급격히 감소합니다.

스웨덴에서는 매년 약 300명의 영아가 극도로 미숙아, 즉 임신 28주 이전에 태어납니다. 현대식 신생아 관리를 통해 임신 23-24주에 태어나 임신 2분기에 태어난 영아의 생존 확률은 50% 이상입니다. 3분기는 시냅스와 수지상 돌기가 빠르게 형성되고 망막 광수용체 세포가 발달하면서 망막이 일부인 중추신경계(CNS)의 강렬한 성장과 분화의 기간입니다. 이 태아기 동안 AA와 DHA는 모체에서 태아로 선택적으로 전달되며 DHA의 혈중 분율은 모체 수치 이상으로 증가합니다. AA 비율은 임신 24주 이상부터 산모의 2배로 높습니다. 매우 조산한 후에는 AA와 DHA의 비율이 떨어집니다. 자궁 내 포도당에서는 지질이 아닌 주요 에너지원이며 3분기 동안 전달된 LCPUFA는 중추 신경계 및 대부분의 다른 기관의 막에서 중요한 구조적 및 기능적 역할을 합니다.

오메가-3 LCPUFA인 DHA는 조류에서 추출되며 기름진 생선은 뇌 회백질과 망막, 특히 막대 바깥쪽 부분에 있는 막 인지질의 우세한 지방산입니다. DHA는 단순히 세포막의 구조적 구성 요소가 아니라 세포막의 적절한 기능에 필수적입니다. DHA를 합성할 수 있는 능력은 인간, 특히 유아에게 제한되어 있기 때문에 음식을 통해 제공되어야 합니다. 식이성 DHA는 망막과 시각 피질의 최적의 기능적 성숙에 필요하며 신경 전달 물질의 섭취와 방출을 조절하는 시냅스 부위의 주요 구성 요소입니다. 뇌에서 DHA의 절대적 증가는 만삭 전보다 만삭 전보다 더 크며 DHA도 지방 조직에 축적됩니다. 또한, 오메가-3 LCPUFA는 산화 스트레스, 혼란스러운 포도당 대사 및 염증을 감소시키는 잠재력을 가지고 있습니다.

많은 연구가 DHA와 태아 및 신생아 발달에서의 역할에 초점을 맞추었지만, 태아 기간 동안과 조산 후 오메가-6 LCPUFA AA의 역할을 다룬 연구는 거의 없습니다. DHA와 마찬가지로 AA는 세포막의 중요한 구성 요소입니다. 변경된 세포막 구성은 변경된 세포 기능을 초래합니다. AA는 특히 망막 막대 외부 분절과 시냅스 및 뇌 회백질에 풍부한 DHA와 다른 역할을 하는 혈관 내피 및 아교세포에 풍부합니다. 망막에서 AA 대사산물은 신경혈관 결합, 즉 신경 활동으로 혈류 조절에 기여합니다. AA의 대사산물은 염증과 혈관신생을 자극하고 억제합니다. 또한, AA는 혈관 이완 및 수축 모두를 매개하는 AA 유도체로 혈관 긴장 조절에 관여합니다. 낮은 AA 농도는 미숙아의 후기 발병 패혈증과 관련이 있습니다. 동일한 양의 AA와 DHA를 먹인 영아보다 DHA보다 2배 더 많은 AA를 먹인 매우 미숙아의 발달이 최근에 보고되었습니다.

극도의 미숙아 출산 에너지 소비가 증가한 후 경구 섭취는 종종 확립하는 데 몇 주가 걸리며 총 비경구 영양(TPN)은 출생 후 초기 몇 주 동안 변함없이 필요합니다. 출생 후 지질은 처음에는 투여된 TPN의 필수적인 부분으로서 주요 에너지원입니다.

대두 및 올리브 오일 기반 비경구 지질 용액(Intralipid 및 Clinoleic)으로 치료받은 미숙아는 LCPUFA 수치가 낮고 DHA 공급 증가가 권장되었습니다. 낮은 DHA 수치는 손상된 태아 인슐린 감수성과 관련이 있고 미숙아의 인슐린 저항성은 일반적이며 신생아 이환율과 밀접한 관련이 있음이 입증되었습니다. 낮은 AA와 조산아 이환율 사이의 연관성을 조사한 연구는 거의 없습니다.

미숙아에게 영향을 미치는 가장 심각한 이환율 중 하나는 시력을 위협하는 ROP로, 망막 혈관 형성 감소에 이어 병적 신생 혈관 형성이 특징인 질환으로 당뇨병성 망막증과 유사한 망막 박리 및 실명을 유발할 수 있습니다. ROP는 신생아기에 발생하며 결과는 만기 연령(월경 후 40주)에 사용할 수 있으므로 중재 연구에서 신경혈관 발달의 단기 결과에 대한 유용한 마커가 됩니다.

동물 연구에서 오메가-3 LCPUFA가 풍부한 식단은 염증 매개체의 감소와 내피 세포 활성화의 감쇠를 통해 산소 유발 망막병증에서 병리학적 망막 신생혈관 형성을 감소시켰습니다.

최근 두 연구에서 출생 체중 1250g의 미숙아에서 Clinoleic과 비교하여 어유(SMOFlipid)를 함유한 용액을 제공했을 때 치료가 필요한 ROP 및 담즙정체의 빈도가 크게 감소했습니다. 또한, 인트라리피드를 투여받은 영아에 비해 SMOFlipid를 투여받은 영아에서 ROP 빈도가 감소했습니다. ROP와 관련하여 태어날 때부터 AA와 DHA를 보충하지 않은 기존 지방산 투여와 보충하지 않은 지방산 투여를 비교한 무작위 대조 시험은 발표되지 않았습니다.