Multisenterstudie for å bestemme rollen til fettsyrer i serum for å forhindre retinopati av prematuritet (MDM) (MDM)

Hvert år blir rundt 10-12 % av alle spedbarn i Europa og USA født for tidlig, noe som resulterer i 950000 premature barn per år (500000 i Europa og 450000 i USA). Direkte komplikasjoner ved prematur fødsel står for én million dødsfall hvert år over hele verden, og prematur fødsel er en risikofaktor i over 50 % av alle neonatale dødsfall. I tillegg kan prematur fødsel resultere i en rekke langsiktige komplikasjoner hos overlevende, med frekvensen og alvorlighetsgraden av uønskede utfall som øker med synkende svangerskapsalder og synkende kvalitet på omsorgen. De årlige kostnadene, ved siden av pasientens lidelse og foreldrenes følelsesmessige stress, ved premature omsorg i USA utgjør 26,2 milliarder amerikanske dollar i form av umiddelbar neonatal intensivbehandling, påfølgende langsiktige komplekse helsehjelpsbehov, samt tapt økonomisk produktivitet.

Mulige problemer som kan oppstå etter en prematur fødsel er:

Organlidelser (tarm, hjerte, lunge - BPD og astma), ører (hørselsproblemer), øyne (ROP og synsproblemer).

Fôringsproblemer og svikt i å trives, Dårlig generell vekst, Fysiske funksjonshemminger som cerebral parese, kognitiv svikt, lærevansker eller atferdsproblemer som oppmerksomhetssvikt (ADD) eller autismespekterforstyrrelser. Av spedbarn født ekstremt for tidlig, dvs. ved mindre enn 28 ukers svangerskap eller med ekstremt lav fødselsvekt (<1000 g), kan 20 - 30 % vise utviklingsforstyrrelser som krever behandling (3, 4). Nedsatt kognitiv utvikling og unormal atferd kan forårsake problemer på skolen; i noen land er andelen lærevansker i premature befolkningen så høy som 25 %.

Mye er gjort for å forbedre neonatalomsorgen f.eks. målnivåer for oksygenmetning har vært et tema for omfattende diskusjoner og kliniske studier. Faktisk har det optimale oksygenmetningsnivået for premature spedbarn blitt kalt "et bevegelig mål", og svinger nesten like mye som oksygenmetningsnivået hos våre pasienter. Å nå en konsensus om hva disse nivåene bør være er fortsatt et arbeid som pågår. Tilførsel av næringsstoffer er et annet viktig og sentralt område i neonatalomsorgen som er nært forbundet med sykelighetsutfall, og som har behov for evidensbaserte retningslinjer. Prosjektet har derfor som mål å forbedre næringstilførselen for å forhindre eller redusere utviklingen av premature funksjonshemminger.

Det er en lang tradisjon i neonatologien for å utvikle nasjonale og til dels lokale retningslinjer for omsorg ved hver enkelt nyfødtintensivavdeling (NICU). Dette har resultert i et bredt spekter av behandlingstilnærminger og erfaringsbaserte strategier. Disse tilnærmingene kan variere mellom land og sykehus og til og med mellom neonatologer ved samme sykehus. Det er for eksempel en fragmentert tilnærming og ufullstendig overholdelse av retningslinjer for tilførsel av næringsstoffer, en viktig medisinsk parameter som er tett forbundet med neonatale sykeligheter. Selv om over 3000 randomiserte kontrollerte studier er rapportert innen neonatologi, har få intervensjoner ennå blitt utsatt for en objektiv evaluering.

Tilgjengelige retningslinjer for ernæringsmessige fettsyrer er ikke evidensbasert, og verken optimal sammensetning eller mengder som trengs for å møte kravene til disse umodne spedbarnene er kjent. Det som er kjent er at de fleste spedbarn født ekstremt premature utvikler et stort energiunderskudd som resulterer i dårlig neonatal vekst. Mange opplever moderat hyperglykemi assosiert med lipidinfusjon. Hyperglykemi er en sterk risikofaktor for prematur dødelighet så vel som for ROP og andre prematurforstyrrelser. Med vanlig brukte lipidløsninger opplever premature nyfødte en rask nedgang i blodfettsyreandeler av de langkjedede flerumettede fettsyrene (LCPUFA), arachidonsyre (AA) og DHA, sammenlignet med den intrauterine situasjonen.

I Sverige blir omtrent 300 spedbarn født ekstremt premature, dvs. før 28 svangerskapsuker årlig. Med moderne nyfødtomsorg har spedbarn født så tidlig som ved 23-24 uker av svangerskapet, i andre trimester av svangerskapet, mer enn 50 % sjanse for å overleve. Tredje trimester er en periode med intens vekst og differensiering av sentralnervesystemet (CNS) som netthinnen er en del av, med rask dannelse av synapser og dendritiske spines og utvikling av retinale fotoreseptorceller. I løpet av denne føtale tidsperioden overføres AA og DHA selektivt fra mor til foster, og blodfraksjoner av DHA øker over mors verdier. AA-fraksjonene er høye, dobbelt så mange som moren, fra minst 24 ukers svangerskap. Etter svært prematur fødsel faller brøkdelene av AA og DHA. In utero glukose, ikke lipid er hovedkilden til energi, og LCPUFA-ene som overføres i løpet av tredje trimester spiller viktige strukturelle og funksjonelle roller i membraner i sentralnervesystemet og de fleste andre organer.

DHA, som er en omega-3 LCPUFA er avledet fra alger og fet fisk er den dominerende fettsyren av membranfosfolipider i hjernens grå substans og netthinnen, spesielt dens ytre stangsegmenter. DHA er ikke bare en strukturell komponent av cellemembraner, men essensielt for riktig funksjon av membraner. Siden kapasiteten til å syntetisere DHA er begrenset hos mennesker og spesielt hos spedbarn, må den tilføres i kosten. Kostholds-DHA er nødvendig for optimal funksjonell modning av netthinnen og visuell cortex, det er en viktig komponent på det synaptiske stedet, som modulerer opptak og frigjøring av nevrotransmittere. Absolutt akkresjon av DHA i hjernen er større før enn etter termin og DHA akkumuleres også i fettvev. I tillegg har omega-3 LCPUFA potensial til å redusere oksidativt stress, forstyrret glukosemetabolisme og betennelse.

Mens mange studier har fokusert på DHA og dens rolle i foster- og nyfødtutvikling, har få studier tatt for seg rollen til omega-6 LCPUFA AA under fosterlivet og etter for tidlig fødsel. I likhet med DHA er AA en viktig komponent i cellemembraner. Endret cellemembransammensetning resulterer i endret cellefunksjon. AA er rikelig i det vaskulære endotelet og i glia hvor det spiller andre roller enn DHA som er spesielt rikelig i netthinnestangens ytre segmenter og i synapser og hjernegrå substans. I netthinnen bidrar AA-metabolitter til nevrovaskulær kobling, dvs. modulering av blodstrømmen med nevronal aktivitet. Metabolitter av AA både stimulerer og hemmer betennelse og angiogenese. I tillegg er AA involvert i blodkartonuskontroll med AA-derivater som medierer både karrelaksasjon og sammentrekning. Lave AA-konsentrasjoner er assosiert med sepsis med sen debut hos premature spedbarn. Det ble nylig rapportert om forbedret utvikling av svært premature spedbarn matet dobbelt så mye AA som DHA enn for spedbarn matet like mengder AA og DHA.

Etter at energiforbruket for ekstremt tidlig fødsel øker, tar oralt inntak ofte noen uker å etablere, og total parenteral ernæring (TPN) er alltid nødvendig i løpet av de første ukene etter fødsel. Etter fødselen er lipider den viktigste energikilden, først som en integrert del av administrert TPN.

Premature spedbarn behandlet med soya- og olivenoljebaserte parenterale lipidløsninger (Intralipid og Clinoleic) har lave nivåer av LCPUFA og økt tilførsel av DHA er anbefalt. Det er vist at lave DHA-nivåer er assosiert med nedsatt føtal insulinfølsomhet og insulinresistens hos premature spedbarn er vanlig og sterkt assosiert med neonatal sykelighet. Få studier har undersøkt assosiasjoner mellom lav AA og premature neonatale sykelighet.

En av de mest alvorlige sykdommene som påvirker premature spedbarn er synstruende ROP, en lidelse karakterisert ved redusert netthinnevaskularisering etterfulgt av patologisk neovaskularisering som kan føre til netthinneavløsning og blindhet som ligner på diabetisk retinopati. ROP utvikler seg i løpet av nyfødtperioden og utfallet er tilgjengelig rundt terminalderen (40 postmenstruelle uker), noe som gjør det til en nyttig markør for kortsiktig utfall av nevrovaskulær utvikling i intervensjonsstudier.

I dyrestudier reduserte en diett rik på omega-3 LCPUFAer patologisk retinal neovaskularisering i oksygenindusert retinopati, gjennom reduksjon av inflammatoriske mediatorer og demping av endotelcelleaktivering.

I to nyere studier ble frekvensen av ROP som trengte behandling samt kolestase betydelig redusert når en løsning som inneholder fiskeolje (SMOFlipid) ble gitt sammenlignet med Clinoleic hos premature spedbarn med fødselsvekt 1250 gram. I tillegg ble ROP-frekvensen redusert hos spedbarn som fikk SMOFlipid sammenlignet med de som fikk Intralipid. Det er ikke publisert noen randomisert kontrollert studie som sammenligner konvensjonell fettsyreadministrasjon uten og med tilskudd av AA og DHA fra fødselen med hensyn til ROP.