반데타닙, 갑상선 수질암을 앓는 소아 및 청소년 치료
유전성 갑상선 수질암을 앓는 소아 및 청소년에서 Vandetanib(ZD6474, ZACTIMA)의 I/II상 시험
배경:
- 수질 갑상선 암종(MTC)은 다발성 내분비 종양(MEN)이라는 유전 질환이 있는 사람들에게 흔합니다.
- 반데타닙은 MEN 환자의 암세포 표면에서 발견되는 결함 단백질 수용체(형질감염(RET) 수용체 동안 재배열됨)를 차단하는 실험 약물입니다. 이 단백질은 MEN 환자의 MTC의 주요 원인으로 생각됩니다.
목표:
- 종양 크기, 종양을 생성하는 단백질(칼시토닌 및 암배아 항원(CEA)) 및 종양 관련 설사의 혈중 수치 변화를 측정하여 MEN 관련 MTC가 있는 소아 및 청소년에서 반데타닙의 활성을 연구합니다.
- 소아 및 청소년에 대한 반데타닙의 안전성 및 내약성을 결정합니다.
- 어린이와 청소년의 신체가 반데타닙을 어떻게 처리하는지 연구합니다.
- MTC가 있는 소아 및 청소년의 생존에 대한 Vandetanib의 효과를 확인합니다.
적임:
-종양이 외과적으로 제거될 수 없거나 치료 후 다시 자라거나 전이(갑상선을 넘어 퍼짐)된 MTC를 가진 5세에서 18세의 어린이 및 청소년.
설계:
- 환자는 반데타닙을 28일 주기로 하루에 한 번 복용합니다. 연구에 등록된 첫 번째 환자는 내약성을 결정하기 위해 저용량의 Vandetanib에서 시작됩니다.
- 환자는 Vandetanib의 부작용을 찾기 위해 주기적인 혈액 검사, 심전도 및 혈압 측정을 받습니다.
- 혈액 검사 및 영상 스캔(자기 공명 영상(MRI), 컴퓨터 단층촬영(CT), 뼈 및 옥레오스캔)은 치료 첫 32주 동안 8주마다, 그 다음 치료 기간 동안 16주마다 수행됩니다.
- 종양 관련 설사가 있는 환자는 배변 횟수와 일관성을 매일 기록합니다.
연구 개요
상세 설명
배경:
유전성 갑상선 수질 암종(MTC)은 갑상선의 parafollicular C 세포에서 발생하는 드문 칼시토닌 생성 종양으로 종종 다발성 내분비 종양(MEN) 유형 2A 및 2B의 징후이며 어린 나이에 발견될 수 있습니다. MEN 2A에서는 5년, MEN 2B에서는 1년
MEN은 RET(rearranged during transfection) 원발암유전자의 활성화 돌연변이로 인해 구성적으로 활성화된 수용체 티로신 키나아제(RTK)를 생성합니다.
Vandetanib은 돌연변이 RET 유전자 산물을 차단하고 유전성 MTC를 가진 성인에서 항종양 활성을 갖는 경구 생체 이용 가능한 다중 RTK 억제제입니다.
목표:
RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(일차 종료점), 종양 바이오마커 및 종양 관련 설사를 사용하여 유전성 MTC가 있는 소아 및 청소년에서 반데타닙의 활성을 평가하기 위해
성인의 권장 용량과 동등한 용량으로 소아 및 청소년에서 반데타닙의 안전성과 내약성을 평가하기 위해
소아 및 청소년의 정상 상태에서 반데타닙의 약동학을 평가하기 위해
2차 목표에는 무진행 및 전체 생존 모니터링, RET, 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 혈관 내피 성장 인자(VEGFR) 및 소마토스타틴 수용체 발현 평가, RET에서 데옥시리보핵산(DNA) 돌연변이의 변화 평가가 포함됩니다. PBMC 및 치료 후 종양 조직 대 생식계열; 기준선에서, 치료 동안 및 진행 시점에서 종양 조직에서 유전자 발현 및 DNA의 획득/손실을 평가하는 것; in vitro에서 소아 MTC 세포주 민감성 및 내성 세포주 확립
적임:
절제불가능한 재발성 또는 전이성 유전성 갑상선수질암종을 가진 5~18세(포함) 소아 및 청소년
RECIST(고형 종양의 반응 평가 기준)로 측정 가능한 질병
설계:
반데타닙은 하루에 150mg,m(2)의 용량으로 지속적으로(1주기는 28일) 1일 1회 투여합니다.
소아 및 청소년의 성인 용량의 안전성을 보장하기 위해 환자의 초기 코호트에서 제한적으로 환자 내 용량 증량을 수행하며, 젊은 환자(5~12세)보다 고령 환자(13~18세)를 먼저 연구합니다.
환자는 28일 주기로 1일 100mg, m(2)(성인의 경우 1일 180mg) 용량으로 등록하고 1일 150mg, m(2)(270mg, 성인의 경우 1일 270mg)으로 증량합니다. 용량 제한 독성이 더 낮은 용량에서 관찰되지 않은 경우 사이클 3에서 성인). 150mg, m(2), 일일 용량 수준이 주기 3 및 4에서 허용되는 경우 모든 후속 환자는 이 용량 수준에서 등록됩니다.
반데타닙의 약동학은 주기 2 말기에 정상 상태에서 연구될 것이며 최저 수준은 주기 1의 두 번째 투여 전과 주기 2-5의 1일에 얻어질 것입니다.
측정 가능한 종양의 원인은 RECIST에 의해 평가됩니다. 바이오마커 및 임상 반응도 모니터링됩니다. 유전성 MTC가 있는 소아 및 청소년의 반응률이 성인의 28% 객관적 반응률과 일치하는지 확인하기 위해 21명의 환자를 연구할 예정입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
- 포함 기준:
연령: 참가자는 5세에서 18세 사이여야 합니다. 시험에 등록된 3~6명의 첫 번째 코호트는 13세 이상입니다.
진단: 유전성(다발성 내분비선 종양, 2A형(MEN 2A) 또는 다발성 내분비선 종양, 2B형(MEN 2B) 절제 불가능, 재발성 또는 전이성 갑상선 수질 암종(조직학적으로 확인됨). 참가자는 이전에 기록된 형질감염 중 재배열(RET) 원발암유전자에서 특징적인 생식계열 돌연변이를 가지고 있어야 합니다. 생식계열 돌연변이 검사 결과는 위탁 기관에서 받게 됩니다.
참가자는 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST)에 정의된 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다. 기존 기술을 사용하여 최소 20mm의 가장 긴 직경 또는 최소 10 나선형 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔으로 mm. 표면(쉽게 만져질 수 있는) 림프절은 측정 가능한 것으로 간주됩니다.
참가자는 반데타닙의 경구 제형 중 하나를 복용할 수 있어야 합니다.
이전 요법: 수질 갑상선 암종(MTC)에 효과적인 것으로 알려진 표준 화학 요법은 없습니다. 따라서 이전에 치료를 받지 않은 참가자는 종양이 수술로 절제할 수 없는 경우 자격이 있습니다.
참가자는 이전 수술 절차로부터 최소 4주 이상 경과해야 하며 수술 절개 부위가 치유되어야 합니다.
참가자는 등록 최소 4주 전에 외부 빔 방사선 요법의 마지막 부분을 받아야 합니다.
참가자는 등록 최소 28일 전에 마지막 용량의 세포독성 화학요법을 받았고, 생물학적 반응 조절제(예: 사이토카인), 면역조절제, 백신, 분화제와 같은 생물학적 요법의 마지막 용량을 암 치료에 사용했습니다. 등록 최소 7일 전, 단일 클론 항체의 마지막 용량은 등록 최소 30일 전, 시험용 제제의 마지막 용량은 등록 최소 30일 전.
참가자는 등록 최소 72시간 전에 필그라스팀 또는 사르그라모스팀과 같은 속효성 집락 자극 인자의 마지막 용량을, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-필그라스팀과 같은 지속성 집락 자극 인자의 마지막 용량을 최소 7일 전에 받아야 합니다. 등록 일 전.
참가자는 이전 치료의 급성 독성 효과에서 등급 1로 회복해야 합니다(이상 사례에 대한 일반 용어 기준(CTCAE) v.3.0). 입학 전 수준.
수행 상태: Lansky(10세 이하 참가자) 또는 Karnofsky(10세 이상 참가자) 수행 점수 50 이상
병용 약물:
이전에 갑상선 절제술을 받은 참가자는 갑상선 호르몬 대체 요법을 받아야 합니다.
혈액학적 기능: 등록 전 72시간 이내에 말초 절대 호중구 수가 최소 1,500마이크로리터이고 혈소판 수가 최소 100,000마이크로리터여야 합니다.
응고: 프로트롬빈 시간(PT) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT)은 등록 전 72시간 이내에 1.5 x ULN을 초과해서는 안 됩니다. PT 및 PTT는 가능한 경우 중앙 정맥 카테터가 아닌 정맥 천자에 의해 그려져야 합니다.
간 기능:
등록 전 72시간 이내에 빌리루빈은 ULN의 1.5배를 초과해서는 안 되며 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT)는 ULN의 2.5배를 초과해서는 안 됩니다. AST 및 ALT는 간 전이가 있는 참여자 등록 전 72시간 이내에 최대 5 x ULN일 수 있습니다.
신장 기능: 참가자는 연령 조정 정상 혈청 크레아티닌 또는 최소 60 ml/min/1.73의 크레아티닌 청소율을 가져야 합니다. m^2.
피임: 가임 또는 가임 가능성이 있는 참가자는 반데타닙을 복용하는 동안 및 마지막 투여 후 2개월 동안 금욕을 포함하여 의학적으로 효과적인 피임 형태를 기꺼이 사용해야 합니다.
가임 여성을 위한 음성 임신 검사.
사전 동의: 18세인 참가자 또는 18세 미만인 참가자의 법적 보호자는 이 시험에 대한 적격성을 결정하는 데 필요한 연구에 참여하기 전에 소아 종양학 분과(POB) 스크리닝 프로토콜에 대한 사전 동의서에 서명해야 합니다. 적격성 확인 후 참가자 또는 미성년 참가자의 법적 보호자는 제안된 치료의 연구 특성, 참여의 위험 및 이점, 참여 대안을 알고 있음을 나타내는 이 시험에 대한 정보에 입각한 동의서에 서명해야 합니다.
제외 기준:
반데타닙의 항혈관신생 특성이 발달 중인 태아 또는 유아에게 해로울 수 있으므로 임신 중이거나 수유 중인 여성.
증가된 혈장 유리 메타네프린에 의해 입증되는 갈색 세포종을 가진 참가자.
전해질: 혈청 칼륨이 3.5mmol/L 미만이거나 혈청 칼슘 또는 마그네슘이 정상 하한치 미만인 참가자. 이러한 전해질 이상은 보충제로 교정할 수 있습니다.
심장병 환자:
증상이 있거나 치료가 필요한 부정맥(다발성 조기 심실 수축, 편두엽, 삼차, 심실 빈맥, 조절되지 않는 심방세동, 좌각차단) 병력이 있는 참가자(조절된 심방세동 제외)
선천적으로 연장된 교정 QT 간격(QTc)의 병력이 있는 참가자, 40세 미만의 원인 불명의 급사 또는 심전도(ECG)에서 측정된 QTc(Bazett의 교정)가 480msec 이상인 참가자. ECG는 전해질 이상을 교정한 후에 수행해야 합니다. QTc가 연장된 참가자는 첫 번째 이후 최소 24시간 동안 ECG를 반복해야 하며 2 QTc의 평균은 480msec를 초과해서는 안 됩니다.
해당 약물의 중단이 필요한 다른 약물로 QTc 연장을 경험한 참가자.
등록 후 14일(레보메타딜의 경우 28일) 이내에 QTc 연장 위험이 알려진 약물을 받는 참가자.
고혈압: 적절한 크기의 커프 또는 현재 항고혈압 치료를 받고 있는 환자로 3회 측정 중 2회 이상에서 연령의 확장기 혈압이 95% 이상인 경우.
참가자가 반데타닙을 견딜 수 있는 능력을 손상시키거나 연구 절차 또는 종점을 손상시킬 수 있는 기타 임상적으로 심각하거나 통제되지 않는 전신 질환.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 반데타닙
반데타닙은 150mg/m^2/일 용량으로 1일 1회 지속적으로(1주기 = 28일) 투여됩니다.
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1일 1회 지속적으로(28일 주기)
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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최대 허용 용량(MTD)
기간: 1주기와 2주기 동안 약 56일
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MTD는 약물의 처음 두 주기 동안 참가자가 용량 제한 독성(DLT)을 경험한 내약성 반데타닙의 최고 용량입니다.
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1주기와 2주기 동안 약 56일
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전체 응답(CR) 또는 부분 응답(PR)으로 정의된 객관적 응답을 가진 참가자의 전체 비율
기간: 환자는 2주기마다 x 4(주기 1, 3, 5, 7 및 9 이전), 그 다음 4주기마다 X 1(주기 13 이전) 및 6주기마다(19주기 이전) 반응에 대해 평가되었습니다. , 25, 31 등). 응답은 중앙값 59개월에 대해 따랐습니다.
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반응은 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST)에 의해 평가되었습니다.
완전한 반응은 모든 표적 병변이 사라지는 것입니다.
부분 반응은 기준선 합계 LD를 기준으로 삼아 대상 병변의 가장 긴 직경(LD)의 합계가 30% 이상 감소한 것입니다.
안정 질병은 치료 시작 이후 가장 작은 합계 LD를 기준으로 삼아 PR 자격을 갖추기에 충분한 수축도 PD 자격을 얻기 위한 충분한 증가도 아닙니다.
진행성 질환은 치료 시작 이후 기록된 최소 LD 합계 또는 하나 이상의 새로운 병변 출현을 기준으로 삼아 표적 병변의 LD 합계가 20% 이상 증가한 것입니다.
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환자는 2주기마다 x 4(주기 1, 3, 5, 7 및 9 이전), 그 다음 4주기마다 X 1(주기 13 이전) 및 6주기마다(19주기 이전) 반응에 대해 평가되었습니다. , 25, 31 등). 응답은 중앙값 59개월에 대해 따랐습니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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CEA(Carcinoembryonic Antigen) 바이오마커 반응이 증가 또는 감소한 참가자 수
기간: 2주기마다 x 4(주기 1, 3, 5, 7, 9 이전), 주기 13 이전, 그 다음 6주기마다(주기 19, 25, 31 등 이전). 반응에 대해 중앙값 59개월 동안 환자를 추적했습니다.
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참가자로부터 혈액을 채취하여 Axsym Analyzer와 Immulite CEA 방법으로 측정하고 다음 반응 기준으로 평가했습니다.
부분 반응(PR)은 기준선 수준에 비해 CEA 수준이 50% 이상 감소한 것으로, 최소 4주 간격으로 반복 CEA 수준으로 확인되었습니다.
진행(P)은 최소 4주 간격으로 2회 연속 측정에서 이전 값에 비해 CEA가 50% 이상 증가한 것입니다.
환자는 첫 번째 측정 전 4주 동안 반데타닙을 복용하고 있어야 하며 두 번째 측정이 진행되는 동안 계속해서 약물을 복용해야 합니다.
안정적(S)은 기준선 수준에 비해 CEA 수준이 50% 미만 증가하거나 감소한 것입니다.
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2주기마다 x 4(주기 1, 3, 5, 7, 9 이전), 주기 13 이전, 그 다음 6주기마다(주기 19, 25, 31 등 이전). 반응에 대해 중앙값 59개월 동안 환자를 추적했습니다.
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사이클 1 후 칼시토닌(CTN) 바이오마커 반응의 백분율 변화
기간: 1주기(28일)
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참가자로부터 혈액을 채취하여 화학발광 면역측정법으로 측정했습니다.
정상의 칼시토닌 상한은 <10 pg/mL입니다.
CTN의 감소는 ≥50% 증가로 정의됩니다(예:
종양 성장 또는 진행) 주기 1에서 치료 후 CTN 수준에서.
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1주기(28일)
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농도 시간 곡선 아래 면적(AUC 0-24h)
기간: 주기 1, 투여 전 및 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 24시간.
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AUC는 시간 경과에 따른 약물의 혈청 농도 측정치입니다.
약물 흡수를 특성화하는 데 사용됩니다.
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주기 1, 투여 전 및 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 24시간.
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이상 반응에 대한 공통 용어 기준(CTCAE v3.0)에 의해 평가된 중대하거나 중대하지 않은 이상 반응이 있는 참가자 수
기간: 연구 종료 날짜로 치료 동의서에 서명한 날짜, 약 142개월 8일.
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다음은 이상반응에 대한 공통 용어 기준(CTCAE v3.0)에 의해 평가된 심각한 이상반응과 심각하지 않은 이상반응이 있는 참가자의 수입니다.
심각하지 않은 유해 사례는 예상치 못한 의학적 사건입니다.
심각한 부작용은 사망, 생명을 위협하는 약물 부작용 경험, 입원, 정상적인 생활 기능을 수행하는 능력의 방해, 선천적 기형/선천적 결함 또는 환자를 위험에 빠뜨리는 중요한 의학적 사건을 초래하는 부작용 또는 의심되는 부작용입니다. 또는 주제이며 언급된 이전 결과 중 하나를 방지하기 위해 의료 또는 외과 개입이 필요할 수 있습니다.
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연구 종료 날짜로 치료 동의서에 서명한 날짜, 약 142개월 8일.
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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용량 제한 독성(DLT)이 있는 참가자 수
기간: 3주기까지(각 주기는 28일)
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혈액학적 용량 제한 독성(H-DLT)은 다음과 같습니다: 최소 72시간 간격으로 측정한 2회 연속 측정에서 호중구 수가 1,000/μL 미만(3등급) 또는 단일 호중구 수가 500/μL 미만(4등급); 최소 72시간 간격으로 측정한 2회 연속 측정에서 혈소판 수가 50,000/μL 미만(등급 3) 또는 25,000/μL 미만인 단일 혈소판 수(등급 4); 혈소판 수가 50,000/μL 미만일 때 시행되는 혈소판 수혈은 수술 전후 보장을 위해 시행되지 않는 한 용량 제한 혈소판 감소증입니다. 적혈구 수혈로 최소 8.0g/dl(2등급)로 교정될 수 있는 3등급 또는 4등급 헤모글로빈 감소는 용량 제한 독성이 아닙니다.
3등급 또는 4등급 용혈은 반데타닙과 관련된 것으로 판단되는 경우 용량 제한 독성입니다.
비혈액학적 용량 제한 독성은 3등급 이상의 비혈액학적 독성이며, 항구토제를 사용한 대증 치료로 조절되는 3등급 메스꺼움과 같은 일부 예외가 있습니다.
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3주기까지(각 주기는 28일)
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Holden SN, Eckhardt SG, Basser R, de Boer R, Rischin D, Green M, Rosenthal MA, Wheeler C, Barge A, Hurwitz HI. Clinical evaluation of ZD6474, an orally active inhibitor of VEGF and EGF receptor signaling, in patients with solid, malignant tumors. Ann Oncol. 2005 Aug;16(8):1391-7. doi: 10.1093/annonc/mdi247. Epub 2005 May 19.
- Marsh DJ, Learoyd DL, Robinson BG. Medullary thyroid carcinoma: recent advances and management update. Thyroid. 1995 Oct;5(5):407-24. doi: 10.1089/thy.1995.5.407.
- Fox E, Widemann BC, Chuk MK, Marcus L, Aikin A, Whitcomb PO, Merino MJ, Lodish M, Dombi E, Steinberg SM, Wells SA, Balis FM. Vandetanib in children and adolescents with multiple endocrine neoplasia type 2B associated medullary thyroid carcinoma. Clin Cancer Res. 2013 Aug 1;19(15):4239-48. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0071. Epub 2013 Jun 13.
- Kraft IL, Akshintala S, Zhu Y, Lei H, Derse-Anthony C, Dombi E, Steinberg SM, Lodish M, Waguespack SG, Kapustina O, Fox E, Balis FM, Merino MJ, Meltzer PS, Glod JW, Shern JF, Widemann BC. Outcomes of Children and Adolescents with Advanced Hereditary Medullary Thyroid Carcinoma Treated with Vandetanib. Clin Cancer Res. 2018 Feb 15;24(4):753-765. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2101. Epub 2017 Nov 29.
- Allen, T., Bedoya, S.Z., Glod, J., Widemann, B., Wiener, L. Baseline Characteristics of Adolescents and Young Adults with Medullary Thyroid Cancer and MEN-2B: Data from the Rare Tumor Initiative at the National Cancer Institute. International Psycho-Oncology Society's 21st World Congress, Banff, Canada, September, 2019, Journal of Psychosocial Oncology Research and Practice, 1(1): 5.
- Lodish M, Gkourogianni A, Bornstein E, Sinaii N, Fox E, Chuk M, Marcus L, Akshintala S, Balis F, Widemann B, Stratakis CA. Patterns of thyroid hormone levels in pediatric medullary thyroid carcinoma patients on vandetanib therapy. Int J Pediatr Endocrinol. 2015;2015(1):3. doi: 10.1186/1687-9856-2015-3. Epub 2015 Feb 16.
- Nella AA, Lodish MB, Fox E, Balis FM, Quezado MM, Whitcomb PO, Derdak J, Kebebew E, Widemann BC, Stratakis CA. Vandetanib successfully controls medullary thyroid cancer-related Cushing syndrome in an adolescent patient. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Sep;99(9):3055-9. doi: 10.1210/jc.2013-4340. Epub 2014 Mar 11.
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마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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기타 연구 ID 번호
- 070189
- 07-C-0189
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