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Le vandétanib pour traiter les enfants et les adolescents atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde

1 décembre 2020 mis à jour par: Brigitte Widemann, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Essai de phase I/II sur le vandétanib (ZD6474, ZACTIMA) chez des enfants et des adolescents atteints d'un carcinome médullaire héréditaire de la thyroïde

Arrière-plan:

  • Le carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) est fréquent chez les personnes atteintes d'une maladie génétique appelée néoplasie endocrinienne multiple (NEM).
  • Le vandétanib est un médicament expérimental qui bloque un récepteur protéique défectueux (récepteur réarrangé pendant la transfection (RET)) présent à la surface des cellules cancéreuses chez les personnes atteintes de NEM. On pense que cette protéine est la principale cause de MTC chez les personnes atteintes de NEM.

Objectifs:

  • Étudier l'activité du vandétanib chez les enfants et les adolescents atteints de CMT lié au NEM en mesurant l'évolution de la taille de la tumeur, des taux sanguins de protéines produites par la tumeur (calcitonine et antigène carcinoembryonnaire (CEA)) et de la diarrhée liée à la tumeur.
  • Déterminer l'innocuité et la tolérabilité du vandétanib chez les enfants et les adolescents.
  • Étudier comment le corps réagit au vandétanib chez les enfants et les adolescents.
  • Déterminer l'effet du vandétanib sur la survie des enfants et des adolescents atteints de CMT.

Admissibilité:

-Enfants et adolescents de 5 à 18 ans atteints de CMT dont la tumeur ne peut pas être enlevée chirurgicalement ou a repoussé après le traitement ou s'est métastasée (propagation au-delà de la glande thyroïde).

Conception:

  • Les patients prennent Vandetanib une fois par jour en cycles de 28 jours. Les premiers patients recrutés dans l'étude sont mis sous une faible dose de Vandetanib pour déterminer la tolérance.
  • Les patients subissent des tests sanguins périodiques, des électrocardiogrammes et des mesures de la pression artérielle pour rechercher les effets secondaires du vandétanib.
  • Des tests sanguins et des examens d'imagerie (imagerie par résonance magnétique (IRM), tomodensitométrie (TDM), os et octréoscan) sont effectués toutes les 8 semaines pendant les 32 premières semaines de traitement, puis toutes les 16 semaines pendant toute la durée du traitement.
  • Les patients qui ont une diarrhée liée à la tumeur tiennent un registre quotidien du nombre et de la régularité des selles.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

ARRIÈRE-PLAN:

Le carcinome médullaire héréditaire de la thyroïde (MTC), qui est une tumeur rare productrice de calcitonine provenant des cellules C parafolliculaires de la thyroïde, est souvent une manifestation de néoplasie endocrinienne multiple (NEM) de types 2A et 2B et peut être détecté chez des enfants aussi jeunes que cinq ans chez les MEN 2A et un an chez les MEN 2B

MEN résulte d'une mutation activatrice dans le proto-oncogène réarrangé pendant la transfection (RET) résultant en un récepteur tyrosine kinase (RTK) activé de manière constitutive

Le vandétanib est un inhibiteur multi-RTK biodisponible par voie orale qui bloque le produit du gène RET mutant et a une activité anti-tumorale chez les adultes atteints de MTC héréditaire

OBJECTIFS:

Évaluer l'activité du vandétanib chez les enfants et les adolescents atteints de CMT héréditaire à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) (critère d'évaluation principal), des biomarqueurs tumoraux et de la diarrhée liée à la tumeur

Évaluer la sécurité et la tolérance du vandétanib chez les enfants et les adolescents à une dose équivalente à la dose recommandée chez l'adulte

Évaluer la pharmacocinétique du vandétanib à l'état d'équilibre chez les enfants et les adolescents

Les objectifs secondaires comprennent la surveillance de la survie sans progression et de la survie globale, l'évaluation du RET, du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) et de l'expression du récepteur de la somatostatine dans les tissus tumoraux d'archives, l'évaluation des changements dans les mutations de l'acide désoxyribonucléique (ADN) dans le RET chez tissu tumoral vs lignée germinale dans les PBMC et après traitement ; évaluer l'expression des gènes et les gains/pertes d'ADN dans le tissu tumoral au départ, pendant le traitement et au moment de la progression ; établissement de lignées cellulaires MTC pédiatriques lignées cellulaires sensibles et résistantes in vitro

ADMISSIBILITÉ:

Enfants et adolescents de 5 à 18 ans (inclus) atteints d'un carcinome médullaire thyroïdien héréditaire non résécable, récurrent ou métastatique

Maladie mesurable par RECIST (Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides)

CONCEPTION:

Le vandétanib sera administré en une seule prise par jour, en continu (1 cycle équivaut à 28 jours) à une dose de 150 mg,m(2), par jour

Pour garantir la sécurité de la dose adulte chez les enfants et les adolescents, une augmentation limitée de la dose intra-patient sera effectuée dans la cohorte initiale de patients, les patients plus âgés (13 à 18 ans) étant étudiés avant les patients plus jeunes (5 à 12 ans).

Les patients seront inscrits à une dose de 100 mg, m(2), par jour (180 mg par jour chez l'adulte) pendant deux cycles de 28 jours et augmentée à 150 mg, m(2), par jour (270 mg, par jour chez adultes) au cycle 3, si aucune toxicité limitant la dose n'a été observée à la dose la plus faible. Si le niveau de dose de 150 mg, m(2) par jour est tolérable aux cycles 3 et 4, tous les patients suivants seront inscrits à ce niveau de dose

La pharmacocinétique du vandétanib sera étudiée à l'état d'équilibre à la fin du cycle 2 et les concentrations minimales seront obtenues avant la deuxième dose du cycle 1 et le jour 1 des cycles 2 à 5.

Les responsables de tumeurs mesurables seront évalués par RECIST. Le biomarqueur et la réponse clinique seront également surveillés. Vingt et un patients seront étudiés pour déterminer si le taux de réponse chez les enfants et les adolescents atteints de CMT héréditaire est compatible avec le taux de réponse objective de 28 % chez les adultes

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

17

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

5 ans à 18 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Âge : Les participants doivent être âgés de 5 à 18 ans inclusivement. La première cohorte de 3 à 6 participants inscrits à l'essai sera âgée d'au moins 13 ans.

Diagnostic : héréditaire (néoplasie endocrinienne multiple, type 2A (MEN 2A) ou néoplasie endocrinienne multiple, type 2B (MEN 2B) carcinome médullaire de la thyroïde (confirmé histologiquement) non résécable, récurrent ou métastatique. Les participants doivent avoir déjà eu une mutation germinale caractéristique dans le proto-oncogène réarrangé pendant la transfection (RET) documentée. Les résultats des tests de mutation germinale seront obtenus auprès de l'institution de référence.

Les participants doivent avoir une maladie mesurable telle que définie dans les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) comme la présence d'au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension avec un diamètre le plus long d'au moins 20 mm en utilisant des techniques conventionnelles ou au moins 10 mm avec tomodensitométrie (TDM) en spirale. Les ganglions lymphatiques superficiels (facilement palpables) seront considérés comme mesurables.

Les participants doivent être en mesure de prendre l'une des formulations orales de vandétanib.

Traitement antérieur : Il n'existe pas de schémas de chimiothérapie standard connus pour être efficaces pour le carcinome médullaire de la thyroïde (MTC). Par conséquent, les participants non traités précédemment sont éligibles si leur(s) tumeur(s) ne sont pas résécables chirurgicalement.

Les participants doivent avoir au moins 4 semaines d'interventions chirurgicales antérieures et les incisions chirurgicales doivent être cicatrisées.

Les participants doivent avoir eu leur dernière fraction de radiothérapie externe au moins 4 semaines avant l'inscription.

Les participants doivent avoir reçu leur dernière dose de chimiothérapie cytotoxique au moins 28 jours avant l'inscription, leur dernière dose de thérapie biologique, telle que les modificateurs de la réponse biologique (par exemple, les cytokines), les agents immunomodulateurs, les vaccins, les agents de différenciation, utilisés pour traiter leur cancer à moins 7 jours avant l'inscription, leur dernière dose d'un anticorps monoclonal au moins 30 jours avant l'inscription, et leur dernière dose de tout agent expérimental au moins 30 jours avant l'inscription.

Les participants doivent avoir reçu leur dernière dose de facteur de stimulation des colonies à courte durée d'action, tel que le filgrastim ou le sargramostim au moins 72 heures avant l'inscription et leur dernière dose de facteurs de stimulation des colonies à action prolongée, tels que le polyéthylène glycol (PEG)-filgrastim au moins 7 jours avant l'inscription.

Les participants doivent avoir récupéré des effets toxiques aigus d'un traitement antérieur à un grade 1 (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v.3.0) niveau avant l'inscription.

Statut de performance : Lansky (pour les participants de 10 ans ou moins) ou Karnofsky (pour les participants de plus de 10 ans) score de performance supérieur à 50

Médicaments concomitants :

Les participants qui ont déjà subi une thyroïdectomie doivent suivre un traitement hormonal substitutif thyroïdien.

Fonction hématologique: Le nombre absolu de neutrophiles périphériques doit être d'au moins 1 500 microlitres et le nombre de plaquettes doit être d'au moins 100 000 microlitres dans les 72 heures précédant l'inscription.

Coagulation : le temps de prothrombine (PT) et le temps de thromboplastine partielle (PTT) ne doivent pas être supérieurs à 1,5 x LSN dans les 72 heures précédant l'inscription. Le PT et le PTT doivent être prélevés par ponction veineuse plutôt qu'à partir d'un cathéter veineux central lorsque cela est possible.

Fonction hépatique :

La bilirubine ne doit pas être supérieure à 1,5 x LSN et l'aspartate aminotransférase (AST) et l'alanine aminotransférase (ALT) ne doivent pas être supérieures à 2,5 x LSN dans les 72 heures précédant l'inscription. L'AST et l'ALT peuvent atteindre 5 x LSN dans les 72 heures précédant l'inscription chez les participants présentant des métastases hépatiques.

Fonction rénale : les participants doivent avoir une créatinine sérique normale ajustée en fonction de l'âge ou une clairance de la créatinine d'au moins 60 ml/min/1,73 m^2.

Contrôle des naissances : les participants susceptibles de procréer ou d'être pères d'enfants doivent être disposés à utiliser une forme médicalement efficace de contrôle des naissances, qui comprend l'abstinence, pendant la prise de vandétanib et pendant 2 mois après la dernière dose.

Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer.

Consentement éclairé : les participants âgés de 18 ans ou les tuteurs légaux de participants âgés de moins de 18 ans doivent signer un consentement éclairé pour le protocole de dépistage de la Direction de l'oncologie pédiatrique (POB) avant de participer aux études requises pour déterminer l'admissibilité à cet essai. Après confirmation de l'éligibilité, les participants ou les tuteurs légaux des participants mineurs doivent signer un document de consentement éclairé pour cet essai, indiquant qu'ils sont conscients de la nature expérimentale du traitement proposé, des risques et des avantages de la participation et des alternatives à la participation.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Femmes enceintes ou allaitantes, car les propriétés anti-angiogéniques du vandétanib peuvent être nocives pour le développement du fœtus ou du nourrisson.

Participants atteints de phéochromocytome, comme en témoignent les métanéphrines libres plasmatiques élevées.

Électrolytes : Participants avec un taux de potassium sérique inférieur à 3,5 mmol/L ou un taux de calcium ou de magnésium sérique inférieur aux limites inférieures de la normale. La correction de ces anomalies électrolytiques avec des suppléments est autorisée.

Cardiaque:

Participants ayant des antécédents d'arythmie (contractions ventriculaires prématurées multifocales, bigéminisme, trigéminisme, tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire non contrôlée, bloc de branche gauche) symptomatique ou nécessitant un traitement (sauf pour la fibrillation auriculaire contrôlée)

Participants ayant des antécédents d'intervalle QT corrigé congénitalement prolongé (QTc), un parent au premier degré avec une mort subite inexpliquée de moins de 40 ans, ou un QTc mesuré (correction de Bazett) supérieur à 480 msec sur l'électrocardiogramme (ECG). Les ECG doivent être réalisés après correction des anomalies électrolytiques. Les participants avec un QTc prolongé doivent avoir un nouvel ECG au moins 24 heures après le premier, et la moyenne des 2 QTc ne doit pas dépasser 480 msec.

Participants ayant subi un allongement de l'intervalle QTc avec d'autres médicaments nécessitant l'arrêt de ce médicament.

Participants recevant un médicament présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QTc dans les 14 jours (28 jours pour le lévométhadyl) suivant l'inscription.

Hypertension : tension artérielle diastolique supérieure à 95 % pour l'âge sur au moins 2 des 3 mesures avec un brassard de taille appropriée ou chez les patients qui suivent actuellement un traitement antihypertenseur.

Autre maladie systémique cliniquement grave ou incontrôlée qui pourrait compromettre la capacité des participants à tolérer le vandétanib ou pourrait compromettre les procédures ou les critères d'évaluation de l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Vandétanib
Vandétanib administré en une prise par jour, en continu (1 cycle = 28 jours) à la dose de 150 mg/m^2/jour.
Médicament: Vandétanib
une fois par jour en continu (cycles de 28 jours)
Autres noms:
  • Caprelsa

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose maximale tolérée (MTD)
Délai: Pendant le cycle 1 et le cycle 2, environ 56 jours
La MTD est la dose la plus élevée de vandétanib tolérée à laquelle un participant a subi une toxicité limitant la dose (DLT) au cours des deux premiers cycles de traitement.
Pendant le cycle 1 et le cycle 2, environ 56 jours
Pourcentage global de participants avec une réponse objective définie comme une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP)
Délai: Les patients ont été évalués pour la réponse après tous les 2 cycles x 4 (avant les cycles 1, 3, 5, 7 et 9) puis après tous les 4 cycles x 1 (avant le cycle 13) puis tous les 6 cycles (avant le cycle 19 , 25, 31, etc.). La réponse a été suivie pendant une durée médiane de 59 mois
La réponse a été évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST). La réponse complète est la disparition de toutes les lésions cibles. La réponse partielle est une diminution d'au moins 30 % de la somme du diamètre le plus long (LD) des lésions cibles, en prenant comme référence la somme LD de base. La stabilité de la maladie n'est ni une diminution suffisante pour être éligible à la RP ni une augmentation suffisante pour être éligible à la PD, en prenant comme référence la plus petite somme de LD depuis le début du traitement. La maladie progressive est une augmentation d'au moins 20 % de la somme des DL des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des DL enregistrées depuis le début du traitement ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.
Les patients ont été évalués pour la réponse après tous les 2 cycles x 4 (avant les cycles 1, 3, 5, 7 et 9) puis après tous les 4 cycles x 1 (avant le cycle 13) puis tous les 6 cycles (avant le cycle 19 , 25, 31, etc.). La réponse a été suivie pendant une durée médiane de 59 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants avec une augmentation ou une diminution de la réponse du biomarqueur de l'antigène carcinoembryonnaire (CEA)
Délai: Tous les 2 cycles x 4 (avant les cycles 1, 3, 5, 7 et 9), avant le cycle 13, puis tous les 6 cycles (avant les cycles 19, 25, 31, etc.). Les patients ont été suivis pour la réponse pendant une durée médiane de 59 mois.
Le sang a été prélevé sur les participants et mesuré avec un analyseur Axsym puis la méthode Immulite CEA et évalué selon les critères de réponse suivants. La réponse partielle (RP) est une diminution ≥ 50 % du niveau d'ACE par rapport au niveau de référence, confirmée par un niveau d'ACE répété à au moins 4 semaines d'intervalle. La progression (P) est une augmentation ≥ 50 % de l'ACE par rapport à la valeur précédente sur 2 mesures consécutives à au moins 4 semaines d'intervalle. Le patient doit avoir pris du vandétanib pendant 4 semaines avant les premières mesures et doit avoir continué à prendre le médicament pendant toute la durée de la deuxième mesure. Stable (S) est une augmentation ou une diminution <50 % du niveau d'ACE par rapport au niveau de référence.
Tous les 2 cycles x 4 (avant les cycles 1, 3, 5, 7 et 9), avant le cycle 13, puis tous les 6 cycles (avant les cycles 19, 25, 31, etc.). Les patients ont été suivis pour la réponse pendant une durée médiane de 59 mois.
Changement en pourcentage de la réponse du biomarqueur de la calcitonine (CTN) après le cycle 1
Délai: Cycle 1 (28 jours)
Le sang a été prélevé sur les participants et mesuré avec un immunodosage par chimiluminescence. La limite supérieure de la normale pour la calcitonine est < 10 pg/mL. Une baisse du CTN est définie comme une augmentation ≥ 50 % (par ex. croissance ou progression tumorale) au niveau du CTN après le traitement du cycle 1.
Cycle 1 (28 jours)
Aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (AUC 0-24h)
Délai: Cycle 1, pré-dose, puis 1, 2, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après la dose.
L'ASC est une mesure de la concentration sérique du médicament au fil du temps. Il est utilisé pour caractériser l'absorption des médicaments.
Cycle 1, pré-dose, puis 1, 2, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après la dose.
Nombre de participants présentant des événements indésirables graves et non graves évalués selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v3.0)
Délai: Date de signature du consentement au traitement à la date de l'étude, environ 142 mois et 8 jours.
Voici le nombre de participants présentant des événements indésirables graves et non graves évalués par les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v3.0). Un événement indésirable non grave est tout événement médical indésirable. Un événement indésirable grave est un événement indésirable ou un effet indésirable suspecté qui entraîne la mort, une expérience médicamenteuse indésirable potentiellement mortelle, une hospitalisation, une perturbation de la capacité à mener des fonctions vitales normales, une anomalie congénitale/malformation congénitale ou des événements médicaux importants qui mettent en danger le patient. ou sujet et peut nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l'un des résultats précédents mentionnés.
Date de signature du consentement au traitement à la date de l'étude, environ 142 mois et 8 jours.

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants avec une toxicité limitant la dose (DLT)
Délai: jusqu'au cycle 3 (chaque cycle dure 28 jours)
La toxicité hématologique limitant la dose (H-DLT) est : nombre de neutrophiles inférieur à 1 000/μL (grade 3) sur 2 mesures consécutives effectuées à au moins 72 heures d'intervalle OU un seul nombre de neutrophiles inférieur à 500/μL (grade 4) ; Numération plaquettaire inférieure à 50 000/μL (grade 3) sur 2 mesures consécutives effectuées à au moins 72 heures d'intervalle OU une seule numération plaquettaire inférieure à 25 000/μL (grade 4) ; Une transfusion de plaquettes administrée lorsque le nombre de plaquettes est inférieur à 50 000/μL est une thrombocytopénie limitant la dose, à moins que la transfusion ne soit administrée pour une couverture périopératoire ; Une diminution de grade 3 ou 4 de l'hémoglobine qui peut être corrigée à au moins 8,0 g/dl (grade 2) par transfusion de globules rouges n'est pas une toxicité dose-limitante. L'hémolyse de grade 3 ou 4 est une toxicité dose-limitante si elle est jugée liée au vandétanib. La toxicité non hématologique limitant la dose est toute toxicité non hématologique de grade 3 ou plus, à quelques exceptions près telles que les nausées de grade 3 qui sont contrôlées par un traitement symptomatique avec des antiémétiques.
jusqu'au cycle 3 (chaque cycle dure 28 jours)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

20 juillet 2007

Achèvement primaire (Réel)

10 décembre 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

1 novembre 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 août 2007

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

8 août 2007

Première publication (Estimation)

9 août 2007

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

22 décembre 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

1 décembre 2020

Dernière vérification

1 décembre 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 070189
  • 07-C-0189

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Nous souhaitons partager IPD via deux citations.

Délai de partage IPD

Indéfiniment.

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • CIF

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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