Vandetanib per il trattamento di bambini e adolescenti con carcinoma midollare della tiroide

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Età: i partecipanti devono avere dai 5 ai 18 anni inclusi. La prima coorte da 3 a 6 partecipanti iscritti allo studio avrà almeno 13 anni di età.

Diagnosi: carcinoma midollare tiroideo ereditario (neoplasia endocrina multipla, tipo 2A (MEN 2A) o neoplasia endocrina multipla, tipo 2B (MEN 2B) (confermato istologicamente) non resecabile, ricorrente o metastatico. I partecipanti devono aver avuto in precedenza una mutazione germinale caratteristica nel proto-oncogene riarrangiato durante la trasfezione (RET) documentato. I risultati del test di mutazione germinale saranno ottenuti dall'istituto di riferimento.

I partecipanti devono avere una malattia misurabile come definita nei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) come la presenza di almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione con diametro più lungo di almeno 20 mm utilizzando tecniche convenzionali o almeno 10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC). I linfonodi superficiali (facilmente palpabili) saranno considerati misurabili.

I partecipanti devono essere in grado di assumere una delle formulazioni orali di vandetanib.

Terapia precedente: non esistono regimi chemioterapici standard noti per essere efficaci per il carcinoma midollare della tiroide (MTC). Pertanto, i partecipanti precedentemente non trattati sono idonei se i loro tumori non sono resecabili chirurgicamente.

I partecipanti devono essere almeno 4 settimane dalle precedenti procedure chirurgiche e le incisioni chirurgiche devono essere guarite.

I partecipanti devono aver avuto l'ultima frazione di radioterapia a fasci esterni almeno 4 settimane prima dell'arruolamento.

I partecipanti devono aver ricevuto l'ultima dose di chemioterapia citotossica almeno 28 giorni prima dell'arruolamento, l'ultima dose di terapia biologica, come modificatori della risposta biologica (ad es. citochine), agenti immunomodulatori, vaccini, agenti differenzianti, usati per trattare il cancro a almeno 7 giorni prima dell'arruolamento, l'ultima dose di un anticorpo monoclonale almeno 30 giorni prima dell'arruolamento e l'ultima dose di qualsiasi agente sperimentale almeno 30 giorni prima dell'arruolamento.

I partecipanti devono aver ricevuto la loro ultima dose di fattori stimolanti le colonie a breve durata d'azione, come filgrastim o sargramostim almeno 72 ore prima dell'arruolamento e la loro ultima dose di fattori stimolanti le colonie a lunga durata d'azione, come il polietilenglicole (PEG)-filgrastim almeno 7 giorni prima dell'immatricolazione.

I partecipanti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti della terapia precedente a un grado 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.3.0) livello prima dell'immatricolazione.

Performance Status: Lansky (per partecipanti di età pari o inferiore a 10 anni) o Karnofsky (per partecipanti di età superiore a 10 anni) punteggio di performance superiore a 50

Farmaci concomitanti:

I partecipanti che hanno precedentemente subito una tiroidectomia dovrebbero essere sottoposti a terapia sostitutiva con ormone tiroideo.

Funzione ematologica: la conta assoluta dei neutrofili periferici deve essere di almeno 1.500 microlitri e la conta piastrinica deve essere di almeno 100.000 microlitri entro 72 ore prima dell'arruolamento.

Coagulazione: il tempo di protrombina (PT) e il tempo di tromboplastina parziale (PTT) non devono essere superiori a 1,5 x ULN entro 72 ore prima dell'arruolamento. PT e PTT devono essere prelevati mediante prelievo venoso, piuttosto che da un catetere venoso centrale quando possibile.

Funzione epatica:

La bilirubina non deve essere superiore a 1,5 x ULN e l'aspartato aminotransferasi (AST) e l'alanina aminotransferasi (ALT) non devono essere superiori a 2,5 x ULN entro 72 ore prima dell'arruolamento. AST e ALT possono essere fino a 5 x ULN entro 72 ore prima dell'arruolamento nei partecipanti con metastasi epatiche.

Funzione renale: i partecipanti devono avere una creatinina sierica normale aggiustata per l'età o una clearance della creatinina di almeno 60 ml/min/1,73 m^2.

Controllo delle nascite: i partecipanti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposti a utilizzare una forma di controllo delle nascite efficace dal punto di vista medico, che includa l'astinenza, durante l'assunzione di vandetanib e per 2 mesi dopo l'ultima dose.

Test di gravidanza negativo per donne in età fertile.

Consenso informato: i partecipanti di età pari o superiore a 18 anni o i tutori legali di partecipanti di età inferiore ai 18 anni devono firmare un consenso informato per il protocollo di screening del ramo di oncologia pediatrica (POB) prima di partecipare agli studi richiesti per determinare l'idoneità a questo studio. Dopo la conferma dell'idoneità, i partecipanti o i tutori legali dei partecipanti minori devono firmare un documento di consenso informato per questo studio, indicando che sono a conoscenza della natura sperimentale del trattamento proposto, dei rischi e dei benefici della partecipazione e delle alternative alla partecipazione.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Donne in gravidanza o che allattano perché le proprietà anti-angiogeniche di vandetanib possono essere dannose per il feto in via di sviluppo o per il lattante.

Partecipanti con feocromocitoma come evidenziato da metanefrine libere plasmatiche elevate.

Elettroliti: partecipanti con un potassio sierico inferiore a 3,5 mmol/L o un calcio o magnesio sierico al di sotto dei limiti inferiori della norma. È consentita la correzione di queste anomalie elettrolitiche con integratori.

Cardiaco:

- Partecipanti con una storia di aritmia (contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale incontrollata, blocco di branca sinistra) sintomatica o che richiede trattamento (ad eccezione della fibrillazione atriale controllata)

- Partecipanti con una storia di intervallo QT corretto congenitamente prolungato (QTc), un parente di primo grado con morte improvvisa inspiegabile di età inferiore a 40 anni o un QTc misurato (correzione di Bazett) più lungo di 480 msec sull'elettrocardiogramma (ECG). Gli ECG devono essere eseguiti dopo la correzione delle anomalie elettrolitiche. I partecipanti con QTc prolungato devono ripetere l'ECG almeno 24 ore dopo il primo e la media dei 2 QTc non deve superare i 480 msec.

- Partecipanti che hanno sperimentato un prolungamento dell'intervallo QTc con altri farmaci che richiedono l'interruzione di quel farmaco.

- Partecipanti che ricevono un farmaco che presenta un rischio noto di prolungamento dell'intervallo QTc entro 14 giorni (28 giorni per levometadilico) dall'arruolamento.

Ipertensione: pressione arteriosa diastolica superiore al 95% per l'età in almeno 2 misurazioni su 3 con un bracciale di dimensioni adeguate o pazienti che stanno attualmente assumendo una terapia antipertensiva.

Altre malattie sistemiche clinicamente gravi o non controllate che potrebbero compromettere la capacità dei partecipanti di tollerare vandetanib o potrebbero compromettere le procedure o gli endpoint dello studio.