LMP1- 및 LMP2- 특이적 세포독성 T-림프구(CTL) 연구 (DELLA)

비인두 암종(NPC) 환자는 화학 요법과 방사선 요법으로 완치될 수 있지만 이 치료에 내성이 있거나 재발한 환자에 대한 전망은 좋지 않습니다. 미분화 비인두 암종을 가진 거의 모든 환자는 면역 요법 접근법의 표적이 될 수 있는 종양에 EBV 바이러스를 가지고 있습니다. 우리는 실험실에서 성장한 특수 면역 체계 세포를 성공적으로 사용했으며 이식 후 발생하는 이식 후 림프종이라는 또 다른 유형의 암을 예방하고 치료하기 위해 EBV 감염 세포(EBV-특이적 세포독성 T-림프구[EBV-CTL])를 인식하고 죽이도록 훈련했습니다. 골수이식. 이식 후 림프종에서 종양 세포는 표면에 EBV에 의해 만들어진 9개의 단백질을 가지고 있습니다. 그러나 정상적인 면역 체계를 가진 환자에게서 발생하는 비인두 암종에서 종양 세포는 면역 체계가 인식하기 훨씬 더 어려운 2개의 EBV 단백질만 발현합니다. 이전 연구에서 우리는 9개의 단백질을 모두 인식하는 EBV-CTL을 만들어 NPC 환자에게 제공했습니다. 치료 당시 활동성 질병의 증거가 없는 환자의 경우 질병이 차도 상태로 남아 있습니다. CTL을 받았을 때 활동성 질병이 있는 환자의 경우 일부 환자는 이 요법에 대해 부분 반응을 보였고 3명의 환자만이 완전 반응을 보였습니다. 그 주된 이유는 많은 T 세포가 종양 세포에 있지 않은 EBV 단백질과 반응하고 다른 하나는 주입된 T 세포가 성장할 공간이 충분하지 않기 때문이라고 생각합니다.

T 세포 치료의 좋은 표적이 되는 NPC 종양 세포에 존재하는 두 개의 EBV 단백질을 LMP1 및 LMP2라고 합니다. 따라서 우리는 LMP1 및 LMP2에 특이적인 T 세포를 생성하고 이 세포를 NPC 환자에게 주입할 계획입니다. LMP1- 및 LMP2-CTL을 만들기 위해 환자로부터 혈액을 채취하고 수지상 세포(DC) 및 EBV에 감염된 림프모세포양 세포(LCL)라고 하는 특별한 유형의 세포를 성장시켰습니다. 그런 다음 LMP1 및 LMP2 유전자를 운반하는 아데노바이러스 벡터를 DC 및 LCL로 옮겼습니다. 이 DC와 LCL은 방사선으로 처리되어 성장할 수 없으며 LMP1- 및 LMP2-CTL을 자극하고 확장하는 데 사용됩니다. 이 자극은 표면에 LMP1과 LMP2가 있는 암세포를 죽이도록 T 세포를 훈련시킵니다.

NPC 환자에 주입한 후 EBV-CTL 성장을 위한 '공간을 만들기' 위해 우리는 이미 CD45 항체라는 특수 단백질을 사용했는데, 이 단백질은 짧은 시간 동안 대부분의 환자 T 세포를 제거합니다. 이 연구의 예비 결과는 고무적입니다. CD45 항체의 사용은 안전하며 주입 후 향상된 EBV-CTL 성장을 관찰했습니다. 또한 EBV-CTL이 성장한 모든 환자는 임상 반응을 보였습니다.

우리와 다른 사람들은 이 환자 집단에서 EBV-CTL의 항종양 활성에 대한 예비 증거를 제공하면서 면역적격 환자의 EBV 양성 NPC에 대한 CTL 요법의 타당성을 입증했습니다. 그러나 모든 환자가 응답한 것은 아니어서 추가 개선이 필요함을 시사했습니다. 우리는 주입된 CTL 제품의 특이성을 증가시켜 CTL 실패를 극복할 수 있다고 제안합니다. 즉, LMP1 및 LMP2에 특이적인 CTL 주입은 EBV 특이 CTL보다 더 큰 임상적 이점을 제공할 것입니다. 이 접근법의 이론적 근거는 간단합니다. 표준 방법에 의해 생성된 EBV 특정 CTL 라인은 NPC에서 발현되는 하위 EBV 단백질 LMP1 및 LMP2에 반응하지 않는 T 세포 클론에 의해 지배됩니다. 우리는 또한 입양 전달된 CTL이 NPC 환자의 말초 혈액에서 측정 가능하게 확장되지 못하는 것은 이러한 림프가 풍부한 환자의 림프 항상성과 질병 부위에서 억제성 T 세포 침윤의 결과라고 제안합니다. 따라서 우리는 EBV 특이적 CTL을 주입하기 전에 NPC 환자를 임파구 고갈시키기 위해 CD45 항원(CD45 MAb)을 표적으로 하는 단일 클론 항체를 사용할 것입니다. 예비 결과는 CD45 MAb 고갈이 CTL 확장을 증가시킬 수 있고 그러한 확장이 더 높은 질병 반응률과 관련이 있음을 나타냅니다. 우리는 이 1상 임상 시험에서 이러한 유망한 새로운 데이터를 확인하고 확장할 것입니다.