Trastuzumab 이전에 실패한 HER2 양성 유방암 환자를 대상으로 한 BEZ235 및 Trastuzumab의 Ib/II상 연구
트라스투주맙 이전에 실패한 HER2 양성 국소 진행성 또는 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 BEZ235 및 트라스투주맙 대 라파티닙 및 카페시타빈의 Ib/무작위 2상 연구
연구 개요
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 환자는 18세 이상의 여성입니다.
- 수술 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 질환을 동반한 HER2 양성 침습성 유방암의 조직학적 및/또는 세포학적 진단이 확인된 환자
- 통제되거나 무증상 CNS 전이가 있는 환자는 자격이 있습니다.
- 환자는 적절한 골수 및 장기 기능을 가지고 있으며 이전의 항신생물 요법과 관련된 모든 임상적으로 중요한 독성으로부터 회복되었습니다.
- 절대호중구수(ANC) ≥ 1.5 x 109/L
- 혈소판 ≥ 100 x 109/L
- 헤모글로빈(Hgb) ≥ 9.0g/dL
- INR ≤ 2
- ALT(Alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase) ≤ 3 x ULN(또는 간 전이가 있는 경우 ≤ 5.0 x ULN)
- 총 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN(알려진 길버트 증후군 환자의 경우 총 빌리루빈 ≤ 3.0 x ULN, 직접 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN)
- 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN
- 공복 혈장 포도당(FPG) ≤ 140mg/dL[7.8mmol/L]
- HbA1c ≤ 8%
- 환자는 이전에 트라스투주맙(단독 또는 병용)을 받았지만 이전 세포독성 화학요법 라인을 3개 이상 받지 않았습니다.
- 사전 내분비 및 방사선 요법 허용
- 환자가 0-2(1상) 또는 0-1(2상)의 ECOG 수행 상태를 가짐
2상에 대한 추가 포함 기준:
- 바이오마커 분석을 위해 이용 가능한 종양 조직(보관 또는 신선); 알려진 PI3K 활성화 상태
- RECIST 1.1에 따라 최소 하나의 측정 가능한 병변
- 환자는 이전에 탁센으로 치료를 받았습니다.
- 환자는 다음과 같이 정의된 "트라스투주맙 내성 질환"이 있습니다.
- 트라스투주맙(또는 T-DM1)을 사용하는 동안 또는 보조 설정에서 마지막 주입 후 12개월 이내에 재발
- 국소 진행성 또는 전이성 설정에서 트라스투주맙(또는 T-DM1)의 마지막 주입 이후 또는 4주 이내 진행
제외 기준:
- PI3K 및/또는 mTOR 억제제를 사용한 이전 치료
- 증후성/조절되지 않는 중추신경계(CNS) 전이
- 등록 전 지난 3년 동안 동시 악성 종양 또는 악성 종양
- 연구 약물을 시작하기 전 ≤ 14일 동안 완화를 위한 광역 방사선 요법 ≤ 28일 또는 제한된 필드 방사선 요법
- 활동성 심장 질환(예: LVEF가 제도적 정상 하한치 미만, QTcF > 480msec, 불안정 협심증, 심실성, 심실상성 또는 결절성 부정맥)
- 부적절하게 조절된 고혈압
- BEZ235의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 위장관(GI) 기능 장애 또는 위장관 질환
- 연구 시작 시 치료 Torsades de Pointes를 유발하는 알려진 위험이 있는 약물, 동종효소 CYP3A4의 중등도 및 강력한 억제제 또는 유도제, 와파린 및 쿠마딘 유사체, LHRH 작용제
- trastuzumab 치료에 대한 편협 또는 금기
- 임신 또는 수유(수유) 여성
2상에 대한 추가 제외 기준:
- 카페시타빈 및 라파티닙을 사용한 사전 치료
- 카페시타빈 및 라파티닙에 대한 불내성 또는 금기
- 트라스투주맙 또는 T-DM1 이외의 HER-2 표적 제제를 사용한 이전 치료
- 말초 신경병증 ≥ 2등급
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: BEZ235 + 트라스투주맙(I상/II상)
1상: 적격 환자는 연속 1일 2회(BID) 일정으로 투여되는 경구 BEZ235의 증량 용량 + 고정 용량 2mg/kg의 매주 트라스투주맙을 받게 됩니다. 치료는 28일 주기로 구성됩니다. 2상: 적격 환자는 MTD 또는 RP2D에서 매주 트라스투주맙(2mg/kg) + 경구 BEZ235를 1일 2회 연속(BID 일정) 투여받습니다. 치료는 21일 주기로 구성됩니다. |
1상: 환자는 고정 용량의 표준 매주 트라스투주맙과 함께 경구용 BEZ235(BID) 용량을 증가시킵니다. BEZ235 용량은 MTD/RP2D가 확립될 때까지 과다 용량 제어가 있는 적응형 베이지안 로지스틱 회귀 모델에 따라 3~6명의 환자 코호트에서 증량됩니다. 2상: 트라스투주맙 + BEZ235 부문에 무작위배정된 경우, 환자는 MTD 또는 RP2D에 경구용 BEZ235(BID)와 조합된 표준 매주 트라스투주맙을 받고 PD, 허용할 수 없는 독성 또는 다른 사전 정의된 중단 기준이 될 때까지 연구 치료를 계속합니다. 충족됩니다. 그들은 정기적인 안전성 평가를 받을 것이며 처음 36주 동안 2주기마다 RECIST에 따라 치료에 대한 반응을 평가하고 질병 진행(또는 새로운 항신생물 요법 시작)까지 12주마다 평가합니다. |
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활성 비교기: 라파티닙 + 카페시타빈(2상)
적격 환자는 카페시타빈(1일에서 14일까지 약 12시간 간격으로 2회 경구 투여)과 함께 라파티닙(1일에서 21일까지 1일 1회 경구 투여 1250mg)을 받게 됩니다.
치료는 21일 주기로 구성됩니다.
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라파티닙 + 카페시타빈 치료 부문에 무작위 배정되는 경우, 환자는 PD, 허용할 수 없는 독성 또는 사전 정의된 다른 중단 기준이 충족될 때까지 표준 라파티닙 + 카페시타빈을 투여받습니다. 환자는 정기적인 안전성 평가를 받게 되며 처음 36주 동안 2주기마다 RECIST에 따라 치료에 대한 반응을 평가하고 질병 진행(또는 새로운 항신생물 요법 시작)까지 12주마다 평가합니다. 진행 후 생존 f-up이 계속됩니다. 연구의 2상 부분에 참여하는 모든 환자는 치료 시작 전에 바이오마커 분석을 위해 이용 가능한 보관 또는 새로운 종양 조직이 있어야 합니다. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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첫 번째 주기에서 투여량 제한 독성(DLT) 발생 - 1b 단계
기간: 1차 치료 주기(28일)
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DLT는 치료 관련 독성(이상반응에 대한 일반 독성 기준(CTCAE) 버전 4에 따라 분류됨)이 치료 첫 28일 동안 발생하고 특정 프로토콜에서 미리 정의된 기준을 충족하는 것으로 정의됩니다. 이 정보는 최대 허용 용량(MTD)을 추정하기 위해 과다 용량 제어 기능이 있는 베이지안 로지스틱 회귀 모델에 통합됩니다. |
1차 치료 주기(28일)
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국소 방사선학적 평가에 기반한 무진행 생존(PFS) - 2상
기간: 무작위 배정, 질병 진행 또는 새로운 항신생물 요법 시작(예상 평균: 12개월)
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무진행생존(PFS)은 무작위 배정부터 객관적인 종양 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의됩니다.
방사선 평가는 치료 시작 후 첫 36주 동안 6주마다, 그 다음에는 12주마다 수행됩니다.
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무작위 배정, 질병 진행 또는 새로운 항신생물 요법 시작(예상 평균: 12개월)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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무진행 생존(PFS) - 1b기
기간: 무작위배정, 무작위배정, 질병 진행 또는 새로운 항신생물 요법 시작(예상 평균: 12개월)
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치료 시작부터 객관적인 종양 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망까지의 시간.
방사선 평가는 치료 시작 후 첫 32주 동안 8주마다, 그 다음에는 12주마다 수행됩니다.
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무작위배정, 무작위배정, 질병 진행 또는 새로운 항신생물 요법 시작(예상 평균: 12개월)
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전체 응답률(ORR) - 1b상
기간: 12 개월
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RECIST 1.1에 따른 완전관해(CR) 또는 부분관해(PR)의 최상의 전체 반응을 보이는 환자의 비율
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12 개월
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임상 혜택률(CBR)(Ib상)
기간: 12 개월
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RECIST 1.1에 따라 24주 이상의 기간 동안 CR, PR 또는 안정 질환(SD)의 최상의 전체 반응을 보이는 환자의 비율
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12 개월
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부작용의 빈도 및 심각도 - 1단계
기간: 투여 중단 후 30일까지
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유해 사례의 발생률(유해 사례에 대한 일반 용어 기준(CTCAE) 버전 4에 기초함)은 기관계 분류 및/또는 선호 용어, 중증도 및 연구 치료와의 관계로 요약됩니다.
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투여 중단 후 30일까지
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BEZ235 혈장 및 트라스투주맙 혈청 농도 - 1b상
기간: 투여 전(주기 1~9) 및 투여 후 4~6시간(주기 1 및 2)
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2개의 샘플링 창(투여 전 및 투약 후) 동안 얻은 BEZ235 혈장 및 트라스투주맙 혈청 농도.
약동학 매개변수가 계산되지 않으며 공식 통계 분석이 수행되지 않습니다.
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투여 전(주기 1~9) 및 투여 후 4~6시간(주기 1 및 2)
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전체 응답률(ORR) - ll상
기간: 12 개월
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RECIST 1.1에 따라 CR 또는 PR의 전체 반응이 가장 좋은 환자의 비율
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12 개월
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임상 혜택률(CBR) - 2상
기간: 12 개월
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RECIST 1.1에 따라 24주 이상의 기간 동안 CR, PR 또는 SD의 최상의 전체 반응을 보이는 환자의 비율
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12 개월
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전체 반응까지의 시간(TTR) - 단계 ll
기간: 12 개월
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무작위화부터 첫 번째 문서화된 반응까지의 시간.
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12 개월
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전체 반응 기간(DR) - ll상
기간: 12 개월
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첫 번째 문서화된 반응과 기저 암으로 인한 첫 번째 문서화된 진행 또는 사망 사이의 시간.
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12 개월
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중앙값 전체 생존(OS)(II상)
기간: 무작위 배정, 사망(예상 평균: 24개월)
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임의의 원인으로 인한 무작위 배정에서 사망 날짜까지의 시간.
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무작위 배정, 사망(예상 평균: 24개월)
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중앙 방사선학적 평가에 기초한 PFS(제II상)
기간: 무작위 배정, 질병 진행 또는 새로운 항신생물 요법 시작(예상 평균: 12개월)
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무작위 배정에서 객관적인 종양 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망까지의 시간.
방사선학적 평가는 치료 시작 후 처음 36주 동안 6주마다 수행되고, 이후 12주마다 중앙 수집 및 판독됩니다.
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무작위 배정, 질병 진행 또는 새로운 항신생물 요법 시작(예상 평균: 12개월)
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부작용의 빈도 및 심각도(제II상)
기간: 치료 중단 후 30일까지
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기관계 분류 및/또는 선호 용어, 중증도 및 연구 치료와의 관계에 의해 요약된 부작용 발생률(CTCAE 버전 4 기준).
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치료 중단 후 30일까지
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활성화/비활성화 PI3K 경로를 가진 환자 하위군에서의 효능(제II상)
기간: 12 개월
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효능(예:
PFS, ORR, CBR) PI3K 활성화 및 치료 그룹에 따라.
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12 개월
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
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