Un estudio de fase Ib/II de BEZ235 y trastuzumab en pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 que fracasaron antes de trastuzumab

Criterios de inclusión:

• El paciente es una mujer ≥ 18 años de edad
• El paciente tiene un diagnóstico histológico y/o citológico confirmado de cáncer de mama invasivo HER2 positivo con enfermedad metastásica o localmente avanzada inoperable
• Los pacientes con metástasis del SNC controladas o asintomáticas son elegibles
• El paciente tiene funciones adecuadas de la médula ósea y los órganos, y se ha recuperado de todas las toxicidades clínicamente significativas relacionadas con terapias antineoplásicas anteriores.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
• RIN ≤ 2
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas)
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN (en pacientes con síndrome de Gilbert conocido, una bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN, con bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
• Glucosa plasmática en ayunas (FPG) ≤ 140 mg/dL [7,8 mmol/L]
• HbA1c ≤ 8 %
• El paciente ha recibido trastuzumab previo (solo o en combinación) pero NO más de 3 líneas previas de quimioterapia citotóxica
• Se permite endocrino y radioterapia previa
• El paciente tiene un estado funcional ECOG de 0-2 (Fase Ib) o 0-1 (Fase II)

Criterios de inclusión adicionales para la fase II:

• Tejido tumoral disponible (de archivo o fresco) para análisis de biomarcadores; estado de activación conocido de PI3K
• Al menos una lesión medible según RECIST 1.1
• El paciente ha recibido tratamiento previo con un taxano.
• El paciente tiene "enfermedad de resistencia al trastuzumab" definida como:
• Recurrencia mientras toma trastuzumab (o T-DM1) o dentro de los 12 meses desde la última infusión en el entorno adyuvante
• Progresión durante o dentro de las 4 semanas desde la última infusión de trastuzumab (o T-DM1) en el entorno localmente avanzado o metastásico

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con inhibidores de PI3K y/o mTOR
• Metástasis sintomáticas/no controladas del sistema nervioso central (SNC)
• Neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna en los últimos 3 años antes de la inscripción
• Radioterapia de campo amplio ≤ 28 días o radiación de campo limitado para paliación ≤ 14 días antes de comenzar con el fármaco del estudio
• Enfermedad cardíaca activa (p. FEVI inferior al límite inferior normal institucional, QTcF > 480 mseg, angina de pecho inestable, arritmias ventriculares, supraventriculares o nodales)
• Hipertensión inadecuadamente controlada
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BEZ235
• Tratamiento al inicio del tratamiento del estudio con fármacos con un riesgo conocido de inducir Torsades de Pointes, inhibidores o inductores moderados y fuertes de la isoenzima CYP3A4, warfarina y análogos de cumadina, agonistas de LHRH
• Intolerancia o contraindicaciones al tratamiento con trastuzumab
• Mujer embarazada o lactante (lactante)

Criterios de exclusión adicionales para la fase II:

• Tratamiento previo con capecitabina y lapatinib
• Intolerancia o contraindicaciones a capecitabina y lapatinib
• Tratamiento previo con agentes dirigidos contra HER-2 que no sean trastuzumab o T-DM1
• Neuropatía periférica ≥ Grado 2