Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Een fase Ib/II-studie van BEZ235 en trastuzumab bij patiënten met HER2-positieve borstkanker die faalden voorafgaand aan trastuzumab

6 december 2020 bijgewerkt door: Novartis Pharmaceuticals

Een Fase Ib/Gerandomiseerde Fase II-studie van BEZ235 en Trastuzumab versus Lapatinib en Capecitabine bij patiënten met HER2-positieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker die faalden voorafgaand aan trastuzumab

Dit is een prospectieve, multicenter, open-label, fase Ib/II-studie (twee delen) met patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde HER2+-borstkanker. Het eerste deel (fase Ib) zal de MTD/RP2D van de combinatietherapie van BEZ235 BID en wekelijks trastuzumab onderzoeken met behulp van een Bayesiaans model. Zodra MTD/RP2D is vastgesteld, start het tweede deel (fase II). Fase II zal de werkzaamheid en veiligheid van wekelijks trastuzumab plus BEZ235 BID evalueren in vergelijking met capecitabine en lapatinib.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

5

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Spanje
      • Madrid, Spanje, 28050
        • Novartis Investigative Site
  • Verenigd Koninkrijk
      • Leicester, Verenigd Koninkrijk, LE1 5WW
        • Novartis Investigative Site
      • Manchester, Verenigd Koninkrijk, M20 2BX
        • Novartis Investigative Site

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Vrouw

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Patiënt is een vrouw van ≥ 18 jaar
  • Patiënt heeft een histologisch en/of cytologisch bevestigde diagnose van HER2-positieve invasieve borstkanker met inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte
  • Patiënten met gecontroleerde of asymptomatische CZS-metastasen komen in aanmerking
  • Patiënt heeft adequate beenmerg- en orgaanfuncties en herstelt van alle klinisch significante toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antineoplastische therapieën
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 2
  • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN (of ≤ 5,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
  • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (bij patiënten met bekend syndroom van Gilbert, een totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN, met direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN)
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
  • Nuchtere plasmaglucose (FPG) ≤ 140 mg/dl [7,8 mmol/l]
  • HbA1c ≤ 8%
  • Patiënt heeft eerder trastuzumab gekregen (alleen of in combinatie) maar NIET meer dan 3 eerdere cytotoxische chemotherapielijnen
  • Voorafgaande endocriene en radiotherapie toegestaan
  • Patiënt heeft een ECOG-prestatiestatus van 0-2 (fase Ib) of 0-1 (fase II)

Aanvullende inclusiecriteria voor fase II:

  • Beschikbaar tumorweefsel (archief of vers) voor biomarkeranalyse; bekende PI3K-activeringsstatus
  • Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1
  • Patiënt is eerder behandeld met een taxaan
  • Patiënt heeft "trastuzumab-resistentieziekte", gedefinieerd als:
  • Recidief tijdens behandeling met trastuzumab (of T-DM1) of binnen 12 maanden sinds de laatste infusie in de adjuvante setting
  • Progressie tijdens of binnen 4 weken sinds de laatste infusie van trastuzumab (of T-DM1) in de lokaal gevorderde of gemetastaseerde setting

Uitsluitingscriteria:

  • Eerdere behandeling met PI3K- en/of mTOR-remmers
  • Symptomatische/ongecontroleerde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
  • Gelijktijdige maligniteit of maligniteit in de laatste 3 jaar voorafgaand aan inschrijving
  • Wide-field radiotherapie ≤ 28 dagen of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Actieve hartziekte (bijv. LVEF lager dan institutionele ondergrens van normaal, QTcF > 480 msec, onstabiele angina pectoris, ventriculaire, supraventriculaire of nodale aritmieën)
  • Onvoldoende gecontroleerde hypertensie
  • Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van BEZ235 aanzienlijk kan veranderen
  • Behandeling bij aanvang van de studiebehandeling met geneesmiddelen met een bekend risico op het induceren van torsades de pointes, matige en sterke remmers of inductoren van iso-enzym CYP3A4, warfarine en coumadine-analogen, LHRH-agonisten
  • Intolerantie of contra-indicaties voor behandeling met trastuzumab
  • Zwangere of zogende (zogende) vrouw

Aanvullende uitsluitingscriteria voor fase II:

  • Voorafgaande behandeling met capecitabine en lapatinib
  • Intolerantie of contra-indicaties voor capecitabine en lapatinib
  • Eerdere behandeling met andere HER-2-gerichte middelen dan trastuzumab of T-DM1
  • Perifere neuropathie ≥ Graad 2

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: BEZ235 + Trastuzumab (Fase l /Fase II)

Fase I: Geschikte patiënten zullen toenemende orale doses BEZ235 toegediend krijgen volgens een continu schema van tweemaal daags (BID) + wekelijks trastuzumab in een vaste dosis van 2 mg/kg. De behandeling zal worden georganiseerd in cycli van 28 dagen.

Fase II: Geschikte patiënten zullen wekelijks trastuzumab (2 mg/kg) + oraal BEZ235 krijgen op een continu tweemaal daags schema (BID-schema) op de MTD of RP2D.

De behandeling zal worden georganiseerd in cycli van 21 dagen.
Geneesmiddel: BEZ235 + Trastuzumab Fase l/Fase II)

Fase I: Patiënten zullen toenemende doses oraal BEZ235 (BID) krijgen samen met wekelijks standaard trastuzumab in een vaste dosis. BEZ235-doses zullen worden verhoogd in cohorten van 3 tot 6 patiënten, geleid door een adaptief Bayesiaans logistisch regressiemodel met controle over overdosering totdat MTD/RP2D is vastgesteld.

Fase II: Indien gerandomiseerd naar de trastuzumab + BEZ235-arm, zullen patiënten wekelijks standaard trastuzumab krijgen in combinatie met oraal BEZ235 (BID) bij de MTD of RP2D en zullen ze de studiebehandeling voortzetten tot PD, onaanvaardbare toxiciteit of tot andere vooraf gedefinieerde stopzettingscriteria zijn ontmoet. Ze zullen regelmatig veiligheidsbeoordelingen ondergaan en zullen worden beoordeeld op respons op behandeling volgens RECIST elke 2 cycli gedurende de eerste 36 weken en vervolgens elke 12 weken tot ziekteprogressie (of start van nieuwe antineoplastische therapie).
Actieve vergelijker: Lapatinib + capecitabine (fase II)
Geschikte patiënten krijgen lapatinib (1250 mg eenmaal daags oraal toegediend op dag 1 tot en met 21) in combinatie met capecitabine (2000 mg/m2/dag oraal toegediend in 2 doses met een tussentijd van ongeveer 12 uur op dag 1 tot en met 14). De behandeling zal worden georganiseerd in cycli van 21 dagen.
Geneesmiddel: Lapatinib + capecitabine (fase II)

Indien gerandomiseerd naar de behandelarm met lapatinib + capecitabine, zullen patiënten standaard lapatinib plus capecitabine krijgen tot PD, onaanvaardbare toxiciteit of totdat aan andere vooraf gedefinieerde stopzettingscriteria is voldaan.

Patiënten zullen regelmatig veiligheidsbeoordelingen ondergaan en zullen worden beoordeeld op respons op behandeling volgens RECIST elke 2 cycli gedurende de eerste 36 weken en vervolgens elke 12 weken tot ziekteprogressie (of start van nieuwe antineoplastische therapie). Na progressie gaat survival f-up door.

Alle patiënten die deelnemen aan het fase II-deel van de studie moeten archiefmateriaal of vers tumorweefsel beschikbaar hebben voor biomarkeranalyse voordat de behandeling start

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Incidentie van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT) in de eerste cyclus - fase lb
Tijdsspanne: Eerste behandelingscyclus (28 dagen)

DLT wordt gedefinieerd als behandelingsgerelateerde toxiciteit (geclassificeerd volgens Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4) die optreedt tijdens de eerste 28 behandelingsdagen en die voldoet aan specifieke vooraf in het protocol gedefinieerde criteria.

De informatie zal worden geïntegreerd in een Bayesiaans logistisch regressiemodel met controle op overdosering om de maximaal getolereerde dosis (MTD) te schatten.
Eerste behandelingscyclus (28 dagen)
Progressievrije overleving (PFS) op basis van lokale radiologische beoordeling - fase II
Tijdsspanne: Randomisatie, ziekteprogressie of start van nieuwe antineoplastische therapie (verwacht gemiddeld: 12 maanden)
PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot objectieve tumorprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook. Radiologische beoordelingen zullen elke 6 weken worden uitgevoerd gedurende de eerste 36 weken na het begin van de behandeling, daarna elke 12 weken.
Randomisatie, ziekteprogressie of start van nieuwe antineoplastische therapie (verwacht gemiddeld: 12 maanden)

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Progressievrije overleving (PFS) - Fase lb
Tijdsspanne: Randomisatie, randomisatie, ziekteprogressie of start van nieuwe antineoplastische therapie (verwacht gemiddeld: 12 maanden)
Tijd vanaf het begin van de behandeling tot objectieve tumorprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook. Radiologische beoordelingen zullen elke 8 weken worden uitgevoerd gedurende de eerste 32 weken na het begin van de behandeling, daarna elke 12 weken.
Randomisatie, randomisatie, ziekteprogressie of start van nieuwe antineoplastische therapie (verwacht gemiddeld: 12 maanden)
Algehele responsratio (ORR) - Fase lb
Tijdsspanne: 12 maanden
Percentage patiënten met een beste algehele respons van complete respons (CR) of partiële respons (PR) volgens RECIST 1.1
12 maanden
Klinisch voordeelpercentage (CBR) (Fase lb)
Tijdsspanne: 12 maanden
Percentage patiënten met een beste algehele respons van CR, PR of stabiele ziekte (SD) met een duur van 24 weken of langer volgens RECIST 1.1
12 maanden
Frequentie en ernst van bijwerkingen - Fase lb
Tijdsspanne: tot 30 dagen na stopzetting van de behandeling
Incidentie van bijwerkingen (gebaseerd op gemeenschappelijke terminologiecriteria voor bijwerkingen (CTCAE) versie 4) samengevat per systeem/orgaanklasse en/of voorkeursterm, ernst en relatie tot onderzoeksbehandeling.
tot 30 dagen na stopzetting van de behandeling
BEZ235 plasma- en trastuzumab-serumconcentraties - fase lb
Tijdsspanne: Voor de dosis (cyclus 1 tot en met 9) en 4-6 uur na de dosis (cyclus 1 en 2)
BEZ235-plasma- en trastuzumab-serumconcentraties verkregen tijdens de twee bemonsteringsvensters (vóór en na de dosis). Er worden geen farmacokinetische parameters berekend en er wordt geen formele statistische analyse uitgevoerd.
Voor de dosis (cyclus 1 tot en met 9) en 4-6 uur na de dosis (cyclus 1 en 2)
Algehele responsratio (ORR) - fase II
Tijdsspanne: 12 maanden
Percentage patiënten met de beste algehele respons van CR of PR volgens RECIST 1.1
12 maanden
Clinical Benefit Rate (CBR) - fase II
Tijdsspanne: 12 maanden
Percentage patiënten met een beste algehele respons van CR, PR of SD met een duur van 24 weken of langer volgens RECIST 1.1
12 maanden
Tijd tot algehele respons (TTR) - fase II
Tijdsspanne: 12 maanden
Tijd vanaf randomisatie tot eerste gedocumenteerde reactie.
12 maanden
Duur van de algehele respons (DR) - fase II
Tijdsspanne: 12 maanden
Tijd tussen de eerste gedocumenteerde respons en de eerste gedocumenteerde progressie of overlijden als gevolg van onderliggende kanker.
12 maanden
Mediane totale overleving (OS) (fase II)
Tijdsspanne: Randomisatie, overlijden (verwacht gemiddelde: 24 maanden)
Tijd vanaf randomisatie tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook.
Randomisatie, overlijden (verwacht gemiddelde: 24 maanden)
PFS op basis van centrale radiologische beoordeling (fase II)
Tijdsspanne: Randomisatie, ziekteprogressie of start van nieuwe antineoplastische therapie (verwacht gemiddeld: 12 maanden)
Tijd vanaf randomisatie tot objectieve tumorprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook. Radiologische beoordelingen worden elke 6 weken uitgevoerd gedurende de eerste 36 weken na start van de behandeling, daarna elke 12 weken, centraal verzameld en gelezen.
Randomisatie, ziekteprogressie of start van nieuwe antineoplastische therapie (verwacht gemiddeld: 12 maanden)
Frequentie en ernst van bijwerkingen (fase II)
Tijdsspanne: Tot 30 dagen na stopzetting van de behandeling
Incidentie van bijwerkingen (gebaseerd op CTCAE versie 4) samengevat per systeem/orgaanklasse en/of voorkeursterm, ernst en relatie tot onderzoeksbehandeling.
Tot 30 dagen na stopzetting van de behandeling
Werkzaamheid in subgroepen van patiënten met geactiveerde/niet-geactiveerde PI3K-route (fase II)
Tijdsspanne: 12 maanden
Werkzaamheid (bijv. PFS, ORR, CBR) volgens PI3K activerings- en behandelingsgroep.
12 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 februari 2012

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 juni 2012

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 juni 2012

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

10 oktober 2011

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

10 november 2011

Eerst geplaatst (Schatting)

16 november 2011

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

9 december 2020

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

6 december 2020

Laatst geverifieerd

1 februari 2018

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • CBEZ235B2203

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren