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Uno studio di fase Ib/II su BEZ235 e trastuzumab in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo che hanno fallito prima di trastuzumab

6 dicembre 2020 aggiornato da: Novartis Pharmaceuticals

Uno studio di fase Ib/randomizzato di fase II su BEZ235 e trastuzumab rispetto a lapatinib e capecitabina in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo localmente avanzato o metastatico che hanno fallito prima di trastuzumab

Si tratta di uno studio prospettico, multicentrico, in aperto, di fase Ib/II (due parti) con pazienti con carcinoma mammario HER2+ localmente avanzato o metastatico. La prima parte (fase Ib) esaminerà l'MTD/RP2D della terapia di combinazione di BEZ235 BID e trastuzumab settimanale utilizzando un modello bayesiano. Una volta stabilito MTD/RP2D, inizierà la seconda parte (fase II). La fase II valuterà l'efficacia e la sicurezza di trastuzumab settimanale più BEZ235 BID rispetto a capecitabina e lapatinib.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

5

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Regno Unito
      • Leicester, Regno Unito, LE1 5WW
        • Novartis Investigative Site
      • Manchester, Regno Unito, M20 2BX
        • Novartis Investigative Site
  • Spagna
      • Madrid, Spagna, 28050
        • Novartis Investigative Site

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Femmina

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Il paziente è una donna di età ≥ 18 anni
  • La paziente ha una diagnosi confermata istologicamente e/o citologicamente di carcinoma mammario invasivo HER2-positivo con malattia localmente avanzata o metastatica inoperabile
  • Sono ammissibili i pazienti con metastasi del SNC controllate o asintomatiche
  • Il paziente ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi e ha il recupero da tutte le tossicità clinicamente significative correlate a precedenti terapie antineoplastiche
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Piastrine ≥ 100 x 109/L
  • Emoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
  • EUR ≤ 2
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
  • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN (nei pazienti con sindrome di Gilbert nota, bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN, con bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN)
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
  • Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) ≤ 140 mg/dL [7,8 mmol/L]
  • HbA1c ≤ 8%
  • Il paziente ha ricevuto in precedenza trastuzumab (da solo o in combinazione) ma NON più di 3 precedenti linee di chemioterapia citotossica
  • Precedenti endocrine e radioterapie consentite
  • Il paziente ha un performance status ECOG di 0-2 (Fase Ib) o 0-1 (Fase II)

Ulteriori criteri di inclusione per la fase II:

  • Tessuto tumorale disponibile (archiviato o fresco) per l'analisi dei biomarcatori; stato di attivazione PI3K noto
  • Almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1
  • Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con un taxano
  • Il paziente ha una "malattia da resistenza al trastuzumab" definita come:
  • Recidiva durante il trattamento con trastuzumab (o T-DM1) o entro 12 mesi dall'ultima infusione nel setting adiuvante
  • Progressione durante o entro 4 settimane dall'ultima infusione di trastuzumab (o T-DM1) nel setting localmente avanzato o metastatico

Criteri di esclusione:

  • Precedente trattamento con inibitori PI3K e/o mTOR
  • Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche/non controllate
  • Malignità concomitante o malignità negli ultimi 3 anni prima dell'arruolamento
  • Radioterapia ad ampio campo ≤ 28 giorni o radiazione a campo limitato per palliazione ≤ 14 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
  • Malattia cardiaca attiva (ad es. LVEF inferiore al limite inferiore istituzionale della norma, QTcF > 480 msec, angina pectoris instabile, aritmie ventricolari, sopraventricolari o linfonodali)
  • Ipertensione non adeguatamente controllata
  • Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BEZ235
  • Trattamento all'inizio dello studio Trattamento con farmaci con un rischio noto di indurre torsioni di punta, inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima CYP3A4, warfarin e analoghi della cumadina, agonisti dell'LHRH
  • Intolleranza o controindicazioni al trattamento con trastuzumab
  • Donna incinta o che allatta (in allattamento).

Ulteriori criteri di esclusione per la fase II:

  • Precedente trattamento con capecitabina e lapatinib
  • Intolleranza o controindicazioni a capecitabina e lapatinib
  • Precedente trattamento con agenti mirati a HER-2 diversi da trastuzumab o T-DM1
  • Neuropatia periferica ≥ Grado 2

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: BEZ235 + Trastuzumab (Fase I/Fase II)

Fase 1: i pazienti idonei riceveranno dosi crescenti di BEZ235 per via orale somministrate su un programma continuo due volte al giorno (BID) + trastuzumab settimanale a una dose fissa di 2 mg/kg. Il trattamento sarà organizzato in cicli di 28 giorni.

Fase II: i pazienti idonei riceveranno trastuzumab settimanale (2 mg/kg) + BEZ235 orale su un continuo due volte al giorno (programma BID) al MTD o RP2D.

Il trattamento sarà organizzato in cicli di 21 giorni.
Droga: BEZ235 + Trastuzumab Fase I/Fase II)

Fase 1: i pazienti riceveranno dosi crescenti di BEZ235 orale (BID) insieme a trastuzumab settimanale standard a dose fissa. Le dosi di BEZ235 verranno aumentate in coorti da 3 a 6 pazienti guidate da un modello di regressione logistica bayesiana adattativa con controllo del sovradosaggio fino a quando non sarà stato stabilito MTD/RP2D.

Fase II: se randomizzati al braccio trastuzumab + BEZ235, i pazienti riceveranno trastuzumab settimanale standard in combinazione con BEZ235 orale (BID) a MTD o RP2D e continueranno il trattamento in studio fino a PD, tossicità inaccettabile o fino ad altri criteri di interruzione predefiniti sono soddisfatte. Avranno regolari valutazioni di sicurezza e saranno valutati per la risposta al trattamento secondo RECIST ogni 2 cicli per le prime 36 settimane poi ogni 12 settimane fino alla progressione della malattia (o all'inizio di una nuova terapia antineoplastica).
Comparatore attivo: Lapatinib + Capecitabina (Fase II)
I pazienti idonei riceveranno lapatinib (1250 mg somministrati per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21) in combinazione con capecitabina (2000 mg/m2/giorno somministrati per via orale in 2 dosi a circa 12 ore di distanza nei giorni da 1 a 14). Il trattamento sarà organizzato in cicli di 21 giorni.
Droga: Lapatinib + Capecitabina (Fase II)

Se randomizzati al braccio di trattamento lapatinib + capecitabina, i pazienti riceveranno lapatinib standard più capecitabina fino a PD, tossicità inaccettabile o fino a quando non saranno soddisfatti altri criteri di interruzione predefiniti.

I pazienti saranno sottoposti a regolari valutazioni di sicurezza e saranno valutati per la risposta al trattamento secondo RECIST ogni 2 cicli per le prime 36 settimane, quindi ogni 12 settimane fino alla progressione della malattia (o all'inizio di una nuova terapia antineoplastica). Dopo la progressione, la confusione di sopravvivenza continuerà.

A tutti i pazienti che partecipano alla fase II dello studio sarà richiesto di disporre di tessuto tumorale di archivio o fresco disponibile per l'analisi dei biomarcatori prima dell'inizio del trattamento

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Incidenza di tossicità limitanti la dose (DLT) nel primo ciclo - fase lb
Lasso di tempo: Primo ciclo di trattamento (28 giorni)

La DLT è definita come tossicità correlata al trattamento (classificata in base ai Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4) che si verifica durante i primi 28 giorni di trattamento e che soddisfa specifici criteri predefiniti dal protocollo.

Le informazioni saranno integrate in un modello di regressione logistica bayesiana con controllo del sovradosaggio per stimare la dose massima tollerata (MTD)
Primo ciclo di trattamento (28 giorni)
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) basata sulla valutazione radiologica locale - fase II
Lasso di tempo: Randomizzazione, progressione della malattia o inizio di una nuova terapia antineoplastica (media prevista: 12 mesi)
La PFS è definita come il tempo dalla randomizzazione fino alla progressione obiettiva del tumore o alla morte per qualsiasi causa. Le valutazioni radiologiche verranno eseguite ogni 6 settimane per le prime 36 settimane dopo l'inizio del trattamento, quindi ogni 12 settimane.
Randomizzazione, progressione della malattia o inizio di una nuova terapia antineoplastica (media prevista: 12 mesi)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) - Fase lb
Lasso di tempo: Randomizzazione, randomizzazione, progressione della malattia o inizio di una nuova terapia antineoplastica (media prevista: 12 mesi)
Tempo dall'inizio del trattamento fino alla progressione obiettiva del tumore o alla morte per qualsiasi causa. Le valutazioni radiologiche verranno eseguite ogni 8 settimane per le prime 32 settimane dopo l'inizio del trattamento, quindi ogni 12 settimane.
Randomizzazione, randomizzazione, progressione della malattia o inizio di una nuova terapia antineoplastica (media prevista: 12 mesi)
Tasso di risposta globale (ORR) - Fase lb
Lasso di tempo: 12 mesi
Percentuale di pazienti con una migliore risposta globale di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) secondo RECIST 1.1
12 mesi
Tasso di beneficio clinico (CBR) (fase lb)
Lasso di tempo: 12 mesi
Proporzione di pazienti con una migliore risposta complessiva di CR, PR o malattia stabile (SD) con una durata di 24 settimane o più secondo RECIST 1.1
12 mesi
Frequenza e gravità degli eventi avversi - Fase lb
Lasso di tempo: fino a 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento
Incidenza di eventi avversi (basata sui criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) versione 4) riassunti per classificazione per sistemi e organi e/o termine preferito, gravità e relazione con il trattamento in studio.
fino a 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento
BEZ235 plasma e concentrazioni sieriche di trastuzumab - fase lb
Lasso di tempo: Pre-dose (ciclo da 1 a 9) e 4-6 ore dopo la dose (ciclo 1 e 2)
Concentrazioni plasmatiche di BEZ235 e sieriche di trastuzumab ottenute durante le due finestre di campionamento (pre-dose e post-dose). Non verranno calcolati parametri farmacocinetici e non verrà eseguita alcuna analisi statistica formale.
Pre-dose (ciclo da 1 a 9) e 4-6 ore dopo la dose (ciclo 1 e 2)
Tasso di risposta globale (ORR) - fase II
Lasso di tempo: 12 mesi
Percentuale di pazienti con la migliore risposta complessiva di CR o PR secondo RECIST 1.1
12 mesi
Tasso di beneficio clinico (CBR) - fase ll
Lasso di tempo: 12 mesi
Proporzione di pazienti con una migliore risposta complessiva di CR, PR o SD con una durata di 24 settimane o più secondo RECIST 1.1
12 mesi
Tempo alla risposta globale (TTR) - fase II
Lasso di tempo: 12 mesi
Tempo dalla randomizzazione fino alla prima risposta documentata.
12 mesi
Durata della risposta complessiva (DR) - fase II
Lasso di tempo: 12 mesi
Tempo tra la prima risposta documentata e la prima progressione documentata o il decesso dovuto al cancro sottostante.
12 mesi
Sopravvivenza globale mediana (OS) (fase II)
Lasso di tempo: Randomizzazione, morte (media prevista: 24 mesi)
Tempo dalla randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa.
Randomizzazione, morte (media prevista: 24 mesi)
PFS basata sulla valutazione radiologica centrale (fase II)
Lasso di tempo: Randomizzazione, progressione della malattia o inizio di una nuova terapia antineoplastica (media prevista: 12 mesi)
Tempo dalla randomizzazione fino alla progressione obiettiva del tumore o alla morte per qualsiasi causa. Le valutazioni radiologiche verranno eseguite ogni 6 settimane per le prime 36 settimane dopo l'inizio del trattamento, quindi ogni 12 settimane, raccolte e lette centralmente.
Randomizzazione, progressione della malattia o inizio di una nuova terapia antineoplastica (media prevista: 12 mesi)
Frequenza e gravità degli eventi avversi (fase II)
Lasso di tempo: Fino a 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento
Incidenza di eventi avversi (basata sulla versione 4 CTCAE) riassunta per classificazione per sistemi e organi e/o termine preferito, gravità e relazione con il trattamento in studio.
Fino a 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento
Efficacia in sottogruppi di pazienti con via PI3K attivata/non attivata (fase II)
Lasso di tempo: 12 mesi
Efficacia (es. PFS, ORR, CBR) in base all'attivazione di PI3K e al gruppo di trattamento.
12 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 febbraio 2012

Completamento primario (Effettivo)

1 giugno 2012

Completamento dello studio (Effettivo)

1 giugno 2012

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

10 ottobre 2011

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

10 novembre 2011

Primo Inserito (Stima)

16 novembre 2011

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

9 dicembre 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

6 dicembre 2020

Ultimo verificato

1 febbraio 2018

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • CBEZ235B2203

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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