Um estudo de fase Ib/II de BEZ235 e trastuzumabe em pacientes com câncer de mama HER2-positivo que falharam antes do trastuzumabe

Critério de inclusão:

• O paciente é uma mulher ≥ 18 anos de idade
• A paciente tem um diagnóstico confirmado histologicamente e/ou citologicamente de câncer de mama invasivo HER2-positivo com doença inoperável localmente avançada ou metastática
• Pacientes com metástases controladas ou assintomáticas do SNC são elegíveis
• O paciente tem medula óssea e funções orgânicas adequadas e se recuperou de todas as toxicidades clinicamente significativas relacionadas a terapias antineoplásicas anteriores
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
• RNI ≤ 2
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN se houver metástases hepáticas)
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (em pacientes com síndrome de Gilbert conhecida, bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN, com bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
• Glicemia plasmática em jejum (FPG) ≤ 140mg/dL [7,8 mmol/L]
• HbA1c ≤ 8%
• O paciente recebeu trastuzumabe anteriormente (sozinho ou em combinação), mas NÃO mais do que 3 linhas anteriores de quimioterapia citotóxica
• Endócrina e radioterapia prévias permitidas
• O paciente tem status de desempenho ECOG de 0-2 (Fase Ib) ou 0-1 (Fase II)

Critérios de inclusão adicionais para a fase II:

• Tecido tumoral disponível (arquivo ou fresco) para análise de biomarcadores; status de ativação PI3K conhecido
• Pelo menos uma lesão mensurável conforme RECIST 1.1
• O paciente recebeu tratamento anterior com um taxano
• O paciente tem "doença de resistência ao trastuzumabe" definida como:
• Recorrência durante o tratamento com trastuzumabe (ou T-DM1) ou dentro de 12 meses desde a última infusão no cenário adjuvante
• Progressão durante ou dentro de 4 semanas desde a última infusão de trastuzumabe (ou T-DM1) no cenário localmente avançado ou metastático

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com inibidores de PI3K e/ou mTOR
• Metástases sintomáticas/descontroladas do Sistema Nervoso Central (SNC)
• Malignidade concomitante ou malignidade nos últimos 3 anos antes da inscrição
• Radioterapia de campo amplo ≤ 28 dias ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo
• Doença cardíaca ativa (por ex. FEVE menor que o limite inferior institucional do normal, QTcF > 480 mseg, angina pectoris instável, arritmias ventriculares, supraventriculares ou nodais)
• Hipertensão mal controlada
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BEZ235
• Tratamento no início do estudo tratamento com medicamentos com risco conhecido de induzir Torsades de Pointes, inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima CYP3A4, varfarina e análogos da coumadina, agonistas do LHRH
• Intolerância ou contraindicações ao tratamento com trastuzumabe
• Mulher grávida ou amamentando (lactante)

Critérios de exclusão adicionais para a fase II:

• Tratamento prévio com capecitabina e lapatinib
• Intolerância ou contra-indicações à capecitabina e lapatinib
• Tratamento anterior com agentes direcionados ao HER-2, exceto trastuzumabe ou T-DM1
• Neuropatia periférica ≥ Grau 2