Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

En fas Ib/II-studie av BEZ235 och Trastuzumab hos patienter med HER2-positiv bröstcancer som misslyckades före Trastuzumab

6 december 2020 uppdaterad av: Novartis Pharmaceuticals

En fas Ib/randomiserad fas II-studie av BEZ235 och Trastuzumab kontra Lapatinib och Capecitabin hos patienter med HER2-positiv lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som misslyckades före Trastuzumab

Detta är en prospektiv, multicenter, öppen fas Ib/II-studie (två delar) med patienter som har lokalt avancerad eller metastaserad HER2+ bröstcancer. Den första delen (fas Ib) kommer att undersöka MTD/RP2D för kombinationsbehandlingen av BEZ235 BID och trastuzumab varje vecka med hjälp av en Bayesiansk modell. När MTD/RP2D väl är etablerad kommer den andra delen (fas II) att starta. Fas II kommer att utvärdera effekten och säkerheten av trastuzumab per vecka plus BEZ235 två gånger dagligen jämfört med capecitabin och lapatinib.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

5

Fas

  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Spanien
      • Madrid, Spanien, 28050
        • Novartis Investigative Site
  • Storbritannien
      • Leicester, Storbritannien, LE1 5WW
        • Novartis Investigative Site
      • Manchester, Storbritannien, M20 2BX
        • Novartis Investigative Site

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Kvinna

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Patienten är en kvinna ≥ 18 år
  • Patienten har en histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad diagnos av HER2-positiv invasiv bröstcancer med inoperabel lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom
  • Patienter med kontrollerade eller asymtomatiska CNS-metastaser är berättigade
  • Patienten har adekvata benmärgs- och organfunktioner och har återhämtat sig från alla kliniskt signifikanta toxiciteter relaterade till tidigare antineoplastiska terapier
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Trombocyter ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
  • INR ≤ 2
  • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN om levermetastaser finns)
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (hos patienter med känt Gilbert-syndrom, totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN, med direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Fastande plasmaglukos (FPG) ≤ 140 mg/dL [7,8 mmol/L]
  • HbA1c ≤ 8 %
  • Patienten har tidigare fått trastuzumab (enbart eller i kombination) men INTE mer än 3 tidigare cytotoxiska kemoterapilinjer
  • Tidigare endokrin och strålbehandling tillåts
  • Patienten har ECOG-prestandastatus på 0-2 (Fas Ib) eller 0-1 (Fas II)

Ytterligare inklusionskriterier för fas II:

  • Tillgänglig tumörvävnad (arkiverad eller färsk) för biomarköranalys; känd PI3K-aktiveringsstatus
  • Minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1
  • Patienten har tidigare fått behandling med taxan
  • Patienten har "trastuzumab-resistenssjukdom" definierad som:
  • Återfall under behandling med trastuzumab (eller T-DM1) eller inom 12 månader sedan den senaste infusionen i adjuvansbehandling
  • Progression under eller inom 4 veckor sedan den senaste infusionen av trastuzumab (eller T-DM1) i lokalt avancerad eller metastaserad miljö

Exklusions kriterier:

  • Tidigare behandling med PI3K och/eller mTOR-hämmare
  • Symtomatiska/okontrollerade metastaser från centrala nervsystemet (CNS).
  • Samtidig malignitet eller malignitet under de senaste 3 åren före inskrivningen
  • Bredfältsstrålning ≤ 28 dagar eller begränsad fältstrålning för palliation ≤ 14 dagar före start av studieläkemedlet
  • Aktiv hjärtsjukdom (t.ex. LVEF mindre än institutionell nedre normalgräns, QTcF > 480 ms, instabil angina pectoris, ventrikulära, supraventrikulära eller nodala arytmier)
  • Otillräckligt kontrollerad hypertoni
  • Försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av BEZ235
  • Behandling vid studiestart behandling med läkemedel med känd risk att inducera Torsades de Pointes, måttliga och starka hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A4, warfarin- och kumadinanaloger, LHRH-agonister
  • Intolerans eller kontraindikationer mot trastuzumabbehandling
  • Gravid eller ammande (ammande) kvinna

Ytterligare uteslutningskriterier för fas II:

  • Tidigare behandling med capecitabin och lapatinib
  • Intolerans eller kontraindikationer mot capecitabin och lapatinib
  • Tidigare behandling med HER-2 riktade medel andra än trastuzumab eller T-DM1
  • Perifer neuropati ≥ grad 2

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: BEZ235 + Trastuzumab (Fas l /Fas ll)

Fas l: Berättigade patienter kommer att få ökande doser av oral BEZ235 administrerad på ett kontinuerligt schema två gånger dagligen (BID) + trastuzumab varje vecka i en fast dos på 2 mg/kg. Behandlingen kommer att organiseras i cykler på 28 dagar.

Fas II: Kvalificerade patienter kommer att få trastuzumab (2 mg/kg) + oral BEZ235 varje vecka två gånger dagligen (BID-schema) vid MTD eller RP2D.

Behandlingen kommer att organiseras i cykler på 21 dagar.
Läkemedel: BEZ235 + Trastuzumab Fas l/Fas II)

Fas l: Patienterna kommer att få ökande doser av oral BEZ235 (BID) tillsammans med standardtrastuzumab varje vecka i en fast dos. BEZ235-doser kommer att eskaleras i kohorter om 3 till 6 patienter vägledda av en adaptiv Bayesiansk logistisk regressionsmodell med överdoskontroll tills MTD/RP2D har etablerats.

Fas II: Om patienterna randomiseras till trastuzumab + BEZ235-armen, kommer patienterna att få standardtrastuzumab varje vecka i kombination med oral BEZ235 (BID) vid MTD eller RP2D och kommer att fortsätta med studiebehandling tills PD, oacceptabel toxicitet eller tills andra fördefinierade avbrytningskriterier är uppfyllda. De kommer att ha regelbundna säkerhetsbedömningar och kommer att utvärderas för svar på behandling enligt RECIST varannan cykel under de första 36 veckorna sedan var 12:e vecka fram till sjukdomsprogression (eller start av ny antineoplastisk behandling).
Aktiv komparator: Lapatinib + Capecitabin (Fas II)
Kvalificerade patienter kommer att få lapatinib (1250 mg ges oralt en gång dagligen dag 1 till 21) i kombination med capecitabin (2000 mg/m2/dag administrerat oralt i 2 doser med cirka 12 timmars mellanrum dag 1 till 14). Behandlingen kommer att organiseras i cykler på 21 dagar.
Läkemedel: Lapatinib + Capecitabin (Fas II)

Om de randomiseras till behandlingsarmen för lapatinib + capecitabin, kommer patienter att få standard lapatinib plus capecitabin tills PD, oacceptabel toxicitet eller tills andra fördefinierade utsättningskriterier är uppfyllda.

Patienterna kommer att genomgå regelbundna säkerhetsbedömningar och kommer att utvärderas för svar på behandling enligt RECIST varannan cykel under de första 36 veckorna sedan var 12:e vecka tills sjukdomsprogression (eller start av ny antineoplastisk behandling). Efter progression kommer survival f-up att fortsätta.

Alla patienter som deltar i fas II-delen av studien kommer att behöva ha tillgänglig arkiv- eller färsk tumörvävnad för biomarköranalys innan behandlingen startar

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Förekomst av dosbegränsande toxiciteter (DLT) i den första cykeln - fas lb
Tidsram: Första behandlingscykeln (28 dagar)

DLT definieras som behandlingsrelaterad toxicitet (klassad enligt Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4) som inträffar under de första 28 behandlingsdagarna och uppfyller specifika protokollfördefinierade kriterier.

Informationen kommer att integreras i en Bayesiansk logistisk regressionsmodell med överdoskontroll för att uppskatta den maximala tolererade dosen (MTD)
Första behandlingscykeln (28 dagar)
Progressionsfri överlevnad (PFS) baserad på lokal radiologisk bedömning - fas II
Tidsram: Randomisering, sjukdomsprogression eller start av ny antineoplastisk behandling (förväntat genomsnitt: 12 månader)
PFS definieras som tiden från randomisering till objektiv tumörprogression eller död av någon orsak. Radiologiska bedömningar kommer att utföras var 6:e ​​vecka under de första 36 veckorna efter behandlingsstart, därefter var 12:e vecka.
Randomisering, sjukdomsprogression eller start av ny antineoplastisk behandling (förväntat genomsnitt: 12 månader)

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Progressionsfri överlevnad (PFS) - Fas lb
Tidsram: Randomisering, randomisering, sjukdomsprogression eller start av ny antineoplastisk behandling (förväntat genomsnitt: 12 månader)
Tid från behandlingsstart till objektiv tumörprogression eller död av någon orsak. Radiologiska bedömningar kommer att utföras var 8:e vecka under de första 32 veckorna efter behandlingsstart, därefter var 12:e vecka.
Randomisering, randomisering, sjukdomsprogression eller start av ny antineoplastisk behandling (förväntat genomsnitt: 12 månader)
Övergripande svarsfrekvens (ORR) - Fas lb
Tidsram: 12 månader
Andel patienter med bästa övergripande svar av fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR) enligt RECIST 1.1
12 månader
Clinical Benefit Rate (CBR) (Fas lb)
Tidsram: 12 månader
Andel patienter med bästa totala svar på CR, PR eller stabil sjukdom (SD) med en varaktighet på 24 veckor eller längre enligt RECIST 1.1
12 månader
Frekvens och svårighetsgrad av biverkningar - Fas lb
Tidsram: till 30 dagar efter avslutad behandling
Incidensen av biverkningar (baserat på vanliga terminologikriterier för biverkningar (CTCAE) Version 4) sammanfattad efter organsystem och/eller föredragen term, svårighetsgrad och relation till studiebehandling.
till 30 dagar efter avslutad behandling
BEZ235 plasma och trastuzumab serumkoncentrationer - fas lb
Tidsram: Fördosering (cykel 1 till 9) och 4-6 timmar efter dos (cykel 1 och 2)
BEZ235 plasma- och trastuzumab-serumkoncentrationer erhållna under de två provtagningsfönstren (före- och efterdos). Inga farmakokinetiska parametrar kommer att beräknas och ingen formell statistisk analys kommer att utföras.
Fördosering (cykel 1 till 9) och 4-6 timmar efter dos (cykel 1 och 2)
Total Response Rate (ORR) - fas II
Tidsram: 12 månader
Andel patienter med bästa totala svar av CR eller PR enligt RECIST 1.1
12 månader
Clinical Benefit Rate (CBR) - fas II
Tidsram: 12 månader
Andel patienter med bästa totala svar på CR, PR eller SD med en varaktighet på 24 veckor eller längre enligt RECIST 1.1
12 månader
Tid till övergripande svar (TTR) - fas II
Tidsram: 12 månader
Tid från randomisering till första dokumenterade svar.
12 månader
Varaktighet av total respons (DR) - fas II
Tidsram: 12 månader
Tid mellan det första dokumenterade svaret och första dokumenterade progression eller död på grund av underliggande cancer.
12 månader
Medianöverlevnad (OS) (fas II)
Tidsram: Randomisering, död (förväntat genomsnitt: 24 månader)
Tid från randomisering till dödsdatum på grund av någon orsak.
Randomisering, död (förväntat genomsnitt: 24 månader)
PFS baserad på central radiologisk bedömning (fas ll)
Tidsram: Randomisering, sjukdomsprogression eller start av ny antineoplastisk behandling (förväntat genomsnitt: 12 månader)
Tid från randomisering till objektiv tumörprogression eller död av någon orsak. Radiologiska bedömningar kommer att utföras var 6:e ​​vecka under de första 36 veckorna efter behandlingsstart, därefter var 12:e vecka, centralt insamlade och avlästa.
Randomisering, sjukdomsprogression eller start av ny antineoplastisk behandling (förväntat genomsnitt: 12 månader)
Frekvens och svårighetsgrad av biverkningar (fas II)
Tidsram: Fram till 30 dagar efter avslutad behandling
Incidensen av biverkningar (baserat på CTCAE version 4) sammanfattad efter organsystem och/eller föredragen term, svårighetsgrad och relation till studiebehandling.
Fram till 30 dagar efter avslutad behandling
Effekt i undergrupper av patienter med aktiverad/icke-aktiverad PI3K-väg (fas II)
Tidsram: 12 månader
Effektivitet (t.ex. PFS, ORR, CBR) enligt PI3K-aktiverings- och behandlingsgrupp.
12 månader

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 februari 2012

Primärt slutförande (Faktisk)

1 juni 2012

Avslutad studie (Faktisk)

1 juni 2012

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

10 oktober 2011

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

10 november 2011

Första postat (Uppskatta)

16 november 2011

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

9 december 2020

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

6 december 2020

Senast verifierad

1 februari 2018

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • CBEZ235B2203

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera