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Une étude de phase Ib/II sur BEZ235 et le trastuzumab chez des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif en échec avant le trastuzumab

6 décembre 2020 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Une étude de phase Ib/phase II randomisée comparant BEZ235 et le trastuzumab par rapport au lapatinib et à la capécitabine chez des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif localement avancé ou métastatique en échec avant le trastuzumab

Il s'agit d'une étude prospective, multicentrique, ouverte, de phase Ib/II (deux volets) menée auprès de patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+ localement avancé ou métastatique. La première partie (phase Ib) étudiera le MTD/RP2D de la thérapie combinée de BEZ235 BID et de trastuzumab hebdomadaire en utilisant un modèle bayésien. Une fois MTD/RP2D établi, la deuxième partie (phase II) commencera. La phase II évaluera l'efficacité et l'innocuité du trastuzumab hebdomadaire plus BEZ235 BID par rapport à la capécitabine et au lapatinib.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

5

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Espagne
      • Madrid, Espagne, 28050
        • Novartis Investigative Site
  • Royaume-Uni
      • Leicester, Royaume-Uni, LE1 5WW
        • Novartis Investigative Site
      • Manchester, Royaume-Uni, M20 2BX
        • Novartis Investigative Site

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Femelle

La description

Critère d'intégration:

  • Le patient est une femme de ≥ 18 ans
  • Le patient a un diagnostic histologiquement et/ou cytologiquement confirmé de cancer du sein invasif HER2 positif avec une maladie localement avancée ou métastatique inopérable
  • Les patients présentant des métastases contrôlées ou asymptomatiques du SNC sont éligibles
  • Le patient a des fonctions adéquates de la moelle osseuse et des organes et se remet de toutes les toxicités cliniquement significatives liées aux traitements antinéoplasiques antérieurs
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Plaquettes ≥ 100 x 109/L
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL
  • RIN ≤ 2
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
  • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (chez les patients atteints du syndrome de Gilbert connu, bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN, avec bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN)
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
  • Glycémie à jeun (FPG) ≤ 140 mg/dL [7,8 mmol/L]
  • HbA1c ≤ 8%
  • Le patient a déjà reçu du trastuzumab (seul ou en association), mais PAS plus de 3 lignes de chimiothérapie cytotoxique antérieures
  • Antécédents d'endocrinothérapie et de radiothérapie autorisés
  • Le patient a un statut de performance ECOG de 0-2 (Phase Ib) ou 0-1 (Phase II)

Critères d'inclusion supplémentaires pour la phase II :

  • Tissu tumoral disponible (d'archives ou frais) pour l'analyse de biomarqueurs ; état d'activation PI3K connu
  • Au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1
  • Le patient a déjà reçu un traitement avec un taxane
  • Le patient a une "maladie de résistance au trastuzumab" définie comme :
  • Récidive sous trastuzumab (ou T-DM1) ou dans les 12 mois suivant la dernière perfusion en situation adjuvante
  • Progression pendant ou dans les 4 semaines suivant la dernière perfusion de trastuzumab (ou T-DM1) dans le cadre localement avancé ou métastatique

Critère d'exclusion:

  • Traitement antérieur avec des inhibiteurs de PI3K et/ou mTOR
  • Métastases symptomatiques/non contrôlées du système nerveux central (SNC)
  • Malignité ou malignité concomitante au cours des 3 dernières années précédant l'inscription
  • Radiothérapie à champ large ≤ 28 jours ou rayonnement à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 14 jours avant le début du médicament à l'étude
  • Maladie cardiaque active (par ex. FEVG inférieure à la limite inférieure de la normale institutionnelle, QTcF > 480 msec, angor instable, arythmies ventriculaires, supraventriculaires ou nodales)
  • Hypertension mal contrôlée
  • Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de BEZ235
  • Traitement au début de l'étude traitement avec des médicaments présentant un risque connu d'induire des torsades de pointes, des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants de l'isoenzyme CYP3A4, des analogues de la warfarine et de la coumadine, des agonistes de la LHRH
  • Intolérance ou contre-indication au traitement par le trastuzumab
  • Femme enceinte ou allaitante (allaitante)

Critères d'exclusion supplémentaires pour la phase II :

  • Traitement antérieur par capécitabine et lapatinib
  • Intolérance ou contre-indications à la capécitabine et au lapatinib
  • Traitement antérieur avec des agents ciblant HER-2 autres que le trastuzumab ou le T-DM1
  • Neuropathie périphérique ≥ Grade 2

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: BEZ235 + Trastuzumab (Phase l/Phase ll)

Phase 1 : les patients éligibles recevront des doses croissantes de BEZ235 par voie orale administrées selon un schéma continu deux fois par jour (BID) + du trastuzumab hebdomadaire à une dose fixe de 2 mg/kg. Le traitement sera organisé en cycles de 28 jours.

Phase II : les patients éligibles recevront chaque semaine du trastuzumab (2 mg/kg) + BEZ235 par voie orale en continu deux fois par jour (schéma BID) au MTD ou au RP2D.

Le traitement sera organisé en cycles de 21 jours.
Médicament: BEZ235 + Trastuzumab Phase l/Phase ll)

Phase 1 : les patients recevront des doses croissantes de BEZ235 par voie orale (BID) avec du trastuzumab hebdomadaire standard à dose fixe. Les doses de BEZ235 seront augmentées dans des cohortes de 3 à 6 patients guidés par un modèle adaptatif de régression logistique bayésienne avec contrôle du surdosage jusqu'à ce que MTD/RP2D ait été établi.

Phase ll : s'ils sont randomisés dans le bras trastuzumab + BEZ235, les patients recevront du trastuzumab hebdomadaire standard en association avec du BEZ235 oral (BID) à la MTD ou RP2D et continueront le traitement à l'étude jusqu'à la MP, une toxicité inacceptable ou jusqu'à d'autres critères d'arrêt prédéfinis sont remplies. Ils auront des évaluations de sécurité régulières et seront évalués pour la réponse au traitement selon RECIST tous les 2 cycles pendant les 36 premières semaines puis toutes les 12 semaines jusqu'à la progression de la maladie (ou le début d'un nouveau traitement anti-néoplasique).
Comparateur actif: Lapatinib + Capécitabine (Phase II)
Les patients éligibles recevront du lapatinib (1250 mg administrés par voie orale une fois par jour les jours 1 à 21) en association avec la capécitabine (2000 mg/m2/jour administrés par voie orale en 2 doses à environ 12 heures d'intervalle les jours 1 à 14). Le traitement sera organisé en cycles de 21 jours.
Médicament: Lapatinib + Capécitabine (Phase II)

S'ils sont randomisés dans le bras de traitement lapatinib + capécitabine, les patients recevront le lapatinib standard plus capécitabine jusqu'à la MP, une toxicité inacceptable ou jusqu'à ce que d'autres critères d'arrêt prédéfinis soient remplis.

Les patients auront des évaluations de sécurité régulières et seront évalués pour la réponse au traitement selon RECIST tous les 2 cycles pendant les 36 premières semaines puis toutes les 12 semaines jusqu'à la progression de la maladie (ou le début d'un nouveau traitement anti-néoplasique). Après la progression, le f-up de survie se poursuivra.

Tous les patients participant à la phase II de l'étude devront disposer de tissus tumoraux d'archives ou frais pour l'analyse des biomarqueurs avant le début du traitement.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence des toxicités limitant la dose (DLT) dans le premier cycle - phase lb
Délai: Premier cycle de traitement (28 jours)

La DLT est définie comme une toxicité liée au traitement (classée selon les critères communs de toxicité pour les événements indésirables (CTCAE) version 4) survenant au cours des 28 premiers jours de traitement et répondant à des critères spécifiques prédéfinis par le protocole.

Les informations seront intégrées dans un modèle de régression logistique bayésien avec contrôle de surdosage pour estimer la dose maximale tolérée (DMT)
Premier cycle de traitement (28 jours)
Survie sans progression (PFS) basée sur l'évaluation radiologique locale - phase ll
Délai: Randomisation, progression de la maladie ou début d'un nouveau traitement antinéoplasique (moyenne prévue : 12 mois)
La SSP est définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la progression objective de la tumeur ou le décès quelle qu'en soit la cause. Des bilans radiologiques seront réalisés toutes les 6 semaines pendant les 36 premières semaines après le début du traitement, puis toutes les 12 semaines.
Randomisation, progression de la maladie ou début d'un nouveau traitement antinéoplasique (moyenne prévue : 12 mois)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression (PFS) - Phase lb
Délai: Randomisation, randomisation, progression de la maladie ou début d'un nouveau traitement antinéoplasique (moyenne prévue : 12 mois)
Délai entre le début du traitement et la progression objective de la tumeur ou le décès quelle qu'en soit la cause. Des bilans radiologiques seront réalisés toutes les 8 semaines pendant les 32 premières semaines après le début du traitement, puis toutes les 12 semaines.
Randomisation, randomisation, progression de la maladie ou début d'un nouveau traitement antinéoplasique (moyenne prévue : 12 mois)
Taux de réponse global (ORR) - Phase lb
Délai: 12 mois
Proportion de patients avec une meilleure réponse globale de réponse complète (RC) ou de réponse partielle (RP) selon RECIST 1.1
12 mois
Taux de bénéfice clinique (CBR) (phase lb)
Délai: 12 mois
Proportion de patients avec une meilleure réponse globale de RC, RP ou maladie stable (SD) avec une durée de 24 semaines ou plus selon RECIST 1.1
12 mois
Fréquence et sévérité des événements indésirables - Phase lb
Délai: jusqu'à 30 jours après l'arrêt du traitement
Incidence des événements indésirables (basée sur les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) Version 4) résumée par classe de système d'organe et/ou terme préféré, gravité et relation avec le traitement de l'étude.
jusqu'à 30 jours après l'arrêt du traitement
BEZ235 concentrations plasmatiques et sériques de trastuzumab - phase lb
Délai: Pré-dose (cycles 1 à 9) et 4 à 6 heures après la dose (cycles 1 et 2)
Concentrations plasmatiques de BEZ235 et sériques de trastuzumab obtenues au cours des deux fenêtres d'échantillonnage (pré-dose et post-dose). Aucun paramètre pharmacocinétique ne sera calculé et aucune analyse statistique formelle ne sera effectuée.
Pré-dose (cycles 1 à 9) et 4 à 6 heures après la dose (cycles 1 et 2)
Taux de réponse global (ORR) - phase ll
Délai: 12 mois
Proportion de patients avec une meilleure réponse globale de RC ou de RP selon RECIST 1.1
12 mois
Taux de bénéfice clinique (CBR) - phase ll
Délai: 12 mois
Proportion de patients avec une meilleure réponse globale de CR, PR ou SD avec une durée de 24 semaines ou plus selon RECIST 1.1
12 mois
Temps de réponse globale (TTR) - phase ll
Délai: 12 mois
Délai entre la randomisation et la première réponse documentée.
12 mois
Durée de la réponse globale (DR) - phase ll
Délai: 12 mois
Temps écoulé entre la première réponse documentée et la première progression documentée ou le décès dû à un cancer sous-jacent.
12 mois
Médiane de survie globale (SG) (phase II)
Délai: Randomisation, décès (moyenne attendue : 24 mois)
Délai entre la randomisation et la date du décès, quelle qu'en soit la cause.
Randomisation, décès (moyenne attendue : 24 mois)
PFS basée sur l'évaluation radiologique centrale (phase ll)
Délai: Randomisation, progression de la maladie ou début d'un nouveau traitement antinéoplasique (moyenne prévue : 12 mois)
Délai entre la randomisation et la progression objective de la tumeur ou le décès quelle qu'en soit la cause. Des bilans radiologiques seront réalisés toutes les 6 semaines pendant les 36 premières semaines après le début du traitement, puis toutes les 12 semaines, collectés et lus en central.
Randomisation, progression de la maladie ou début d'un nouveau traitement antinéoplasique (moyenne prévue : 12 mois)
Fréquence et sévérité des événements indésirables (phase ll)
Délai: Jusqu'à 30 jours après l'arrêt du traitement
Incidence des événements indésirables (basée sur la version 4 du CTCAE) résumée par classe de systèmes d'organes et/ou terme préféré, gravité et relation avec le traitement à l'étude.
Jusqu'à 30 jours après l'arrêt du traitement
Efficacité dans les sous-groupes de patients avec voie PI3K activée/non activée (phase ll)
Délai: 12 mois
Efficacité (par ex. PFS, ORR, CBR) selon le groupe d'activation et de traitement PI3K.
12 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 février 2012

Achèvement primaire (Réel)

1 juin 2012

Achèvement de l'étude (Réel)

1 juin 2012

Dates d'inscription aux études

Première soumission

10 octobre 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

10 novembre 2011

Première publication (Estimation)

16 novembre 2011

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

9 décembre 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

6 décembre 2020

Dernière vérification

1 février 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CBEZ235B2203

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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