Studie fáze Ib/II BEZ235 a trastuzumabu u pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu, které selhaly před trastuzumabem
6. prosince 2020 aktualizováno: Novartis Pharmaceuticals
Fáze Ib/randomizovaná studie fáze II BEZ235 a trastuzumabu versus lapatinibu a kapecitabinu u pacientek s HER2-pozitivním lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu, které selhaly před trastuzumabem
Jedná se o prospektivní, multicentrickou, otevřenou studii fáze Ib/II (dvě části) s pacientkami s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu HER2+.
První část (fáze Ib) bude zkoumat MTD/RP2D kombinované terapie BEZ235 BID a týdenního trastuzumabu pomocí Bayesovského modelu.
Jakmile je MTD/RP2D ustaven, spustí se druhá část (fáze II).
Fáze II vyhodnotí účinnost a bezpečnost týdenního trastuzumabu plus BEZ235 BID ve srovnání s kapecitabinem a lapatinibem.
Přehled studie
Postavení
Dokončeno
Intervence / Léčba
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
5
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
-
Leicester, Spojené království, LE1 5WW
- Novartis Investigative Site
-
Manchester, Spojené království, M20 2BX
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Madrid, Španělsko, 28050
- Novartis Investigative Site
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Ženský
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacientkou je žena ve věku ≥ 18 let
- Pacientka má histologicky a/nebo cytologicky potvrzenou diagnózu HER2-pozitivního invazivního karcinomu prsu s inoperabilním lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním
- Vhodné jsou pacienti s kontrolovanými nebo asymptomatickými metastázami do CNS
- Pacient má adekvátní funkce kostní dřeně a orgánů a zotavuje se ze všech klinicky významných toxicit souvisejících s předchozí antineoplastickou terapií
- Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
- Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
- INR ≤ 2
- Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ULN (nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
- Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (u pacientů se známým Gilbertovým syndromem celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN, s přímým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN)
- Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
- Plazmatická glukóza nalačno (FPG) ≤ 140 mg/dl [7,8 mmol/l]
- HbA1c ≤ 8 %
- Pacientka dříve dostávala trastuzumab (samotný nebo v kombinaci), ale NE více než 3 předchozí linie cytotoxické chemoterapie
- Předchozí endokrinní a radioterapie povolena
- Pacient má výkonnostní stav ECOG 0-2 (fáze Ib) nebo 0-1 (fáze II)
Další kritéria pro zařazení do fáze II:
- Dostupné nádorové tkáně (archivní nebo čerstvé) pro analýzu biomarkerů; známý stav aktivace PI3K
- Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST 1.1
- Pacient byl předtím léčen taxanem
- Pacient má „onemocnění rezistentní na trastuzumab“ definované jako:
- Recidiva během léčby trastuzumabem (nebo T-DM1) nebo během 12 měsíců od poslední infuze v adjuvantní léčbě
- Progrese během nebo do 4 týdnů od poslední infuze trastuzumabu (nebo T-DM1) u lokálně pokročilého nebo metastatického stavu
Kritéria vyloučení:
- Předchozí léčba inhibitory PI3K a/nebo mTOR
- Symptomatické/nekontrolované metastázy centrálního nervového systému (CNS).
- Souběžná malignita nebo malignita v posledních 3 letech před zařazením
- Radioterapie širokého pole ≤ 28 dnů nebo ozařování v omezeném poli pro paliaci ≤ 14 dnů před zahájením studie léku
- Aktivní srdeční onemocnění (např. LVEF nižší než ústavní dolní hranice normálu, QTcF > 480 ms, nestabilní angina pectoris, ventrikulární, supraventrikulární nebo nodální arytmie)
- Nedostatečně kontrolovaná hypertenze
- Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci BEZ235
- Léčba na začátku studijní léčby léky se známým rizikem indukce Torsades de Pointes, středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A4, warfarinem a analogy kumadinu, agonisty LHRH
- Intolerance nebo kontraindikace léčby trastuzumabem
- Těhotná nebo kojící (kojící) žena
Další kritéria vyloučení pro fázi II:
- Předchozí léčba kapecitabinem a lapatinibem
- Nesnášenlivost nebo kontraindikace kapecitabinu a lapatinibu
- Předchozí léčba látkami cílenými na HER-2 jinými než trastuzumab nebo T-DM1
- Periferní neuropatie ≥ 2. stupně
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: BEZ235 + trastuzumab (fáze l / fáze ll)
Fáze 1: Způsobilí pacienti budou dostávat zvyšující se dávky perorálního BEZ235 podávaného v kontinuálním schématu dvakrát denně (BID) + týdně trastuzumab ve fixní dávce 2 mg/kg. Léčba bude organizována do cyklů po 28 dnech. Fáze II: Způsobilí pacienti budou dostávat týdně trastuzumab (2 mg/kg) + perorálně BEZ235 kontinuálně dvakrát denně (plán BID) v MTD nebo RP2D. Léčba bude organizována do cyklů po 21 dnech. |
Fáze 1: Pacienti budou dostávat zvyšující se dávky perorálního BEZ235 (BID) spolu se standardním týdenním trastuzumabem ve fixní dávce. Dávky BEZ235 budou eskalovány ve skupinách 3 až 6 pacientů vedených adaptivním Bayesovským logistickým regresním modelem s kontrolou předávkování, dokud nebude stanovena MTD/RP2D. Fáze II: Pokud budou randomizováni do ramene trastuzumab + BEZ235, budou pacienti dostávat standardní týdenní trastuzumab v kombinaci s perorálním BEZ235 (BID) v MTD nebo RP2D a budou pokračovat ve studijní léčbě až do PD, nepřijatelné toxicity nebo do jiných předem definovaných kritérií pro ukončení jsou splněny. Budou podstupovat pravidelná hodnocení bezpečnosti a bude hodnocena odpověď na léčbu podle RECIST každé 2 cykly po dobu prvních 36 týdnů a poté každých 12 týdnů až do progrese onemocnění (nebo zahájení nové antineoplastické terapie). |
|
Aktivní komparátor: Lapatinib + kapecitabin (fáze II)
Vhodní pacienti budou dostávat lapatinib (1250 mg podávaných perorálně jednou denně ve dnech 1 až 21) v kombinaci s kapecitabinem (2000 mg/m2/den podávaných perorálně ve 2 dávkách s odstupem přibližně 12 hodin ve dnech 1 až 14).
Léčba bude organizována do cyklů po 21 dnech.
|
Pokud budou randomizováni do léčebného ramene lapatinib + kapecitabin, budou pacienti dostávat standardní lapatinib plus kapecitabin až do PD, nepřijatelné toxicity nebo dokud nebudou splněna jiná předem definovaná kritéria pro vysazení. Pacienti budou mít pravidelná hodnocení bezpečnosti a bude u nich hodnocena odpověď na léčbu podle RECIST každé 2 cykly po dobu prvních 36 týdnů a poté každých 12 týdnů až do progrese onemocnění (nebo zahájení nové antineoplastické léčby). Po progresi bude přežití pokračovat. Všichni pacienti účastnící se fáze II části studie budou muset mít k dispozici archivní nebo čerstvou nádorovou tkáň pro analýzu biomarkerů před zahájením léčby |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Výskyt toxických látek omezujících dávku (DLT) v prvním cyklu - fáze lb
Časové okno: První léčebný cyklus (28 dní)
|
DLT je definována jako toxicita související s léčbou (klasifikovaná podle Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4) vyskytující se během prvních 28 dnů léčby a splňující specifická kritéria předem definovaná v protokolu. Informace budou integrovány do Bayesovského modelu logistické regrese s kontrolou předávkování pro odhad maximální tolerované dávky (MTD) |
První léčebný cyklus (28 dní)
|
|
Přežití bez progrese (PFS) na základě místního radiologického posouzení - fáze II
Časové okno: Randomizace, progrese onemocnění nebo zahájení nové antineoplastické terapie (očekávaný průměr: 12 měsíců)
|
PFS je definována jako doba od randomizace do objektivní progrese nádoru nebo úmrtí z jakékoli příčiny.
Radiologická vyšetření se budou provádět každých 6 týdnů po dobu prvních 36 týdnů po zahájení léčby, poté každých 12 týdnů.
|
Randomizace, progrese onemocnění nebo zahájení nové antineoplastické terapie (očekávaný průměr: 12 měsíců)
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Přežití bez progrese (PFS) – fáze lb
Časové okno: Randomizace, Randomizace, progrese onemocnění nebo zahájení nové antineoplastické terapie (očekávaný průměr: 12 měsíců)
|
Doba od zahájení léčby do objektivní progrese nádoru nebo smrti z jakékoli příčiny.
Radiologická vyšetření se budou provádět každých 8 týdnů po dobu prvních 32 týdnů po zahájení léčby, poté každých 12 týdnů.
|
Randomizace, Randomizace, progrese onemocnění nebo zahájení nové antineoplastické terapie (očekávaný průměr: 12 měsíců)
|
|
Celková míra odezvy (ORR) – fáze lb
Časové okno: 12 měsíců
|
Podíl pacientů s nejlepší celkovou odpovědí úplné odpovědi (CR) nebo částečné odpovědi (PR) podle RECIST 1.1
|
12 měsíců
|
|
Míra klinického přínosu (CBR) (fáze lb)
Časové okno: 12 měsíců
|
Podíl pacientů s nejlepší celkovou odpovědí CR, PR nebo stabilního onemocnění (SD) s délkou trvání 24 týdnů nebo déle podle RECIST 1.1
|
12 měsíců
|
|
Frekvence a závažnost nežádoucích příhod - Fáze lb
Časové okno: do 30 dnů po ukončení léčby
|
Výskyt nežádoucích příhod (na základě společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (CTCAE) Verze 4) shrnutý podle tříd orgánových systémů a/nebo preferovaného termínu, závažnosti a vztahu ke studijní léčbě.
|
do 30 dnů po ukončení léčby
|
|
Plazmatické koncentrace BEZ235 a trastuzumabu v séru - fáze lb
Časové okno: Před dávkou (1. až 9. cyklus) a 4–6 hodin po dávce (1. a 2. cyklus)
|
Koncentrace BEZ235 v plazmě a trastuzumabu v séru získané během dvou vzorkovacích oken (před dávkou a po dávce).
Nebudou vypočítávány žádné farmakokinetické parametry a nebude prováděna žádná formální statistická analýza.
|
Před dávkou (1. až 9. cyklus) a 4–6 hodin po dávce (1. a 2. cyklus)
|
|
Celková míra odezvy (ORR) - fáze II
Časové okno: 12 měsíců
|
Podíl pacientů s nejlepší celkovou odpovědí CR nebo PR podle RECIST 1.1
|
12 měsíců
|
|
Míra klinického přínosu (CBR) - fáze II
Časové okno: 12 měsíců
|
Podíl pacientů s nejlepší celkovou odpovědí CR, PR nebo SD s délkou trvání 24 týdnů nebo déle podle RECIST 1.1
|
12 měsíců
|
|
Doba do celkové odezvy (TTR) - fáze II
Časové okno: 12 měsíců
|
Doba od randomizace do první zdokumentované odpovědi.
|
12 měsíců
|
|
Doba trvání celkové odpovědi (DR) - fáze II
Časové okno: 12 měsíců
|
Doba mezi první zdokumentovanou odpovědí a první zdokumentovanou progresí nebo úmrtím v důsledku základní rakoviny.
|
12 měsíců
|
|
Medián celkového přežití (OS) (fáze II)
Časové okno: Randomizace, úmrtí (očekávaný průměr: 24 měsíců)
|
Doba od randomizace do data úmrtí z jakékoli příčiny.
|
Randomizace, úmrtí (očekávaný průměr: 24 měsíců)
|
|
PFS na základě centrálního radiologického hodnocení (fáze II)
Časové okno: Randomizace, progrese onemocnění nebo zahájení nové antineoplastické terapie (očekávaný průměr: 12 měsíců)
|
Doba od randomizace do objektivní progrese nádoru nebo smrti z jakékoli příčiny.
Radiologická vyšetření se budou provádět každých 6 týdnů po dobu prvních 36 týdnů po zahájení léčby, poté každých 12 týdnů, centrálně shromážděna a odečtena.
|
Randomizace, progrese onemocnění nebo zahájení nové antineoplastické terapie (očekávaný průměr: 12 měsíců)
|
|
Frekvence a závažnost nežádoucích účinků (fáze II)
Časové okno: Do 30 dnů po ukončení léčby
|
Výskyt nežádoucích účinků (na základě CTCAE verze 4) shrnutý podle tříd orgánových systémů a/nebo preferovaného termínu, závažnosti a vztahu ke studijní léčbě.
|
Do 30 dnů po ukončení léčby
|
|
Účinnost u podskupin pacientů s aktivovanou/neaktivovanou dráhou PI3K (fáze II)
Časové okno: 12 měsíců
|
Účinnost (např.
PFS, ORR, CBR) podle aktivační a léčebné skupiny PI3K.
|
12 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia
1. února 2012
Primární dokončení (Aktuální)
1. června 2012
Dokončení studie (Aktuální)
1. června 2012
Termíny zápisu do studia
První předloženo
10. října 2011
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
10. listopadu 2011
První zveřejněno (Odhad)
16. listopadu 2011
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
9. prosince 2020
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
6. prosince 2020
Naposledy ověřeno
1. února 2018
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Kožní choroby
- Novotvary
- Novotvary podle místa
- Nemoci prsu
- Novotvary prsu
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Inhibitory enzymů
- Antimetabolity, Antineoplastika
- Antimetabolity
- Antineoplastická činidla
- Antineoplastická činidla, Imunologická
- Inhibitory proteinkinázy
- Trastuzumab
- Kapecitabin
- Dactolisib
- Lapatinib
Další identifikační čísla studie
- CBEZ235B2203
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .