BEZ235 和曲妥珠单抗在曲妥珠单抗治疗前失败的 HER2 阳性乳腺癌患者中的 Ib/II 期研究
BEZ235 和曲妥珠单抗与拉帕替尼和卡培他滨在曲妥珠单抗治疗前失败的 HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者中的 Ib 期/随机 II 期研究
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 患者是一名≥18岁的女性
- 患者经组织学和/或细胞学确诊为 HER2 阳性浸润性乳腺癌，并伴有不能手术的局部晚期或转移性疾病
- 具有受控或无症状 CNS 转移的患者符合条件
- 患者具有足够的骨髓和器官功能，并且已从与先前抗肿瘤治疗相关的所有临床显着毒性中恢复
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
- 血小板 ≥ 100 x 109/L
- 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9.0 g/dL
- INR≤2
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 x ULN（如果存在肝转移，则≤ 5.0 x ULN）
- 总血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN（在已知患有吉尔伯特综合征的患者中，总胆红素 ≤ 3.0 x ULN，直接胆红素 ≤ 1.5 x ULN）
- 血清肌酐≤ 1.5 x ULN
- 空腹血糖 (FPG) ≤ 140 毫克/分升 [7.8 毫摩尔/升]
- HbA1c ≤ 8%
- 患者既往接受曲妥珠单抗（单独或联合）但不超过 3 个既往细胞毒性化疗线
- 允许先前的内分泌和放射治疗
- 患者的 ECOG 体能状态为 0-2（Ib 期）或 0-1（II 期）
第二阶段的额外纳入标准：
- 可用于生物标志物分析的肿瘤组织（存档的或新鲜的）；已知的 PI3K 激活状态
- 根据 RECIST 1.1 至少有一个可测量的病变
- 患者之前接受过紫杉烷类药物治疗
- 患者患有“曲妥珠单抗耐药性疾病”，定义为：
- 使用曲妥珠单抗（或 T-DM1）时或在辅助治疗中最后一次输注后 12 个月内复发
- 在局部晚期或转移性环境中最后一次输注曲妥珠单抗（或 T-DM1）后 4 周内或 4 周内出现进展
排除标准：
- 既往使用 PI3K 和/或 mTOR 抑制剂治疗
- 有症状/不受控制的中枢神经系统 (CNS) 转移
- 入组前最近 3 年并发恶性肿瘤或恶性肿瘤
- 宽视野放疗 ≤ 28 天或有限视野放疗用于姑息治疗 ≤ 14 天前开始研究药物
- 活动性心脏病（例如 LVEF 低于机构正常下限、QTcF > 480 毫秒、不稳定型心绞痛、室性、室上性或结性心律失常）
- 高血压控制不当
- 可能显着改变 BEZ235 吸收的胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病
- 研究开始时的治疗 使用具有诱发尖端扭转型室性心动过速的已知风险的药物治疗、中度和强效 CYP3A4 同工酶抑制剂或诱导剂、华法林和香豆素类似物、LHRH 激动剂
- 曲妥珠单抗治疗的不耐受或禁忌症
- 孕妇或哺乳期妇女
II 期的额外排除标准：
- 既往接受卡培他滨和拉帕替尼治疗
- 卡培他滨和拉帕替尼的不耐受或禁忌症
- 既往使用曲妥珠单抗或 T-DM1 以外的 HER-2 靶向药物治疗
- 周围神经病变 ≥ 2 级
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：BEZ235 + 曲妥珠单抗（I 期/II 期）
I 期：符合条件的患者将接受增加剂量的口服 BEZ235，每天连续两次 (BID) 方案 + 每周一次固定剂量为 2 mg/kg 的曲妥珠单抗。 治疗将组织成 28 天的周期。 II 期：符合条件的患者将在 MTD 或 RP2D 连续每天两次（BID 时间表）每周接受曲妥珠单抗（2 毫克/千克）+ 口服 BEZ235。 治疗将组织成 21 天的周期。 |
第一阶段：患者将接受增加剂量的口服 BEZ235 (BID) 以及固定剂量的每周标准曲妥珠单抗。 BEZ235 的剂量将在 3 至 6 名患者的队列中增加，该模型由具有过量控制的自适应贝叶斯逻辑回归模型指导，直到建立 MTD / RP2D。 阶段 ll：如果随机分配到曲妥珠单抗 + BEZ235 组，患者将在 MTD 或 RP2D 接受标准的每周曲妥珠单抗联合口服 BEZ235 (BID)，并将继续接受研究治疗，直到 PD、不可接受的毒性或直到其他预先定义的停药标准被满足。 他们将定期进行安全评估，并将根据 RECIST 在前 36 周内每 2 个周期评估一次治疗反应，然后每 12 周评估一次，直到疾病进展（或开始新的抗肿瘤治疗）。 |
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有源比较器：拉帕替尼 + 卡培他滨（II 期）
符合条件的患者将接受拉帕替尼（1250 毫克，第 1 天至第 21 天每天口服一次）联合卡培他滨（2000 毫克/平方米/天，分 2 次口服给药，第 1 天至第 14 天间隔约 12 小时）。
治疗将被组织成 21 天的周期。
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如果随机分配到拉帕替尼 + 卡培他滨治疗组，患者将接受标准的拉帕替尼加卡培他滨治疗，直至 PD、不可接受的毒性或直到满足其他预定义的停药标准。 患者将接受定期安全性评估，并将根据 RECIST 在前 36 周每 2 个周期评估对治疗的反应，然后每 12 周评估一次，直到疾病进展（或开始新的抗肿瘤治疗）。 进展后，生存 f-up 将继续。 所有参与第二阶段研究的患者都需要在治疗开始前提供可用的存档或新鲜肿瘤组织用于生物标志物分析 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第一个周期中剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率 - lb 期
大体时间：第一个治疗周期（28 天）
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DLT 被定义为治疗相关毒性（根据不良事件通用毒性标准（CTCAE）第 4 版分类）发生在前 28 天治疗期间并符合特定方案预定义的标准。 这些信息将被整合到一个带有过量控制的贝叶斯逻辑回归模型中，以估计最大耐受剂量 (MTD) |
第一个治疗周期（28 天）
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基于局部放射学评估的无进展生存期 (PFS) - II 期
大体时间：随机化、疾病进展或开始新的抗肿瘤治疗（预期平均：12 个月）
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PFS 定义为从随机化到客观肿瘤进展或因任何原因死亡的时间。
放射学评估将在治疗开始后的前 36 周内每 6 周进行一次，然后每 12 周进行一次。
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随机化、疾病进展或开始新的抗肿瘤治疗（预期平均：12 个月）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期 (PFS) - lb 期
大体时间：随机化、随机化、疾病进展或开始新的抗肿瘤治疗（预期平均：12 个月）
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从治疗开始到客观肿瘤进展或因任何原因死亡的时间。
放射学评估将在治疗开始后的前 32 周内每 8 周进行一次，然后每 12 周进行一次。
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随机化、随机化、疾病进展或开始新的抗肿瘤治疗（预期平均：12 个月）
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总缓解率 (ORR) - lb 期
大体时间：12个月
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根据 RECIST 1.1，获得完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的最佳总体缓解的患者比例
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12个月
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临床受益率 (CBR)（lb 期）
大体时间：12个月
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根据 RECIST 1.1，持续时间为 24 周或更长时间的 CR、PR 或疾病稳定 (SD) 的最佳总体反应的患者比例
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12个月
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不良事件的频率和严重程度 - lb 期
大体时间：直至停药后 30 天
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不良事件的发生率（基于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 第 4 版）按系统器官类别和/或首选术语、严重程度以及与研究治疗的关系进行总结。
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直至停药后 30 天
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BEZ235 血浆和曲妥珠单抗血清浓度 - lb 期
大体时间：给药前（第 1 至第 9 周期）和给药后 4-6 小时（第 1 和第 2 周期）
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在两个采样窗口（给药前和给药后）期间获得的 BEZ235 血浆和曲妥珠单抗血清浓度。
不会计算药代动力学参数，也不会进行正式的统计分析。
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给药前（第 1 至第 9 周期）和给药后 4-6 小时（第 1 和第 2 周期）
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总体反应率 (ORR) - 阶段 ll
大体时间：12个月
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根据 RECIST 1.1，获得 CR 或 PR 最佳总体反应的患者比例
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12个月
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临床受益率 (CBR) - II 期
大体时间：12个月
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根据 RECIST 1.1，持续时间为 24 周或更长时间的 CR、PR 或 SD 最佳总体反应的患者比例
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12个月
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总反应时间 (TTR) - 阶段 ll
大体时间：12个月
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从随机化到第一次记录响应的时间。
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12个月
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总体缓解持续时间 (DR) - 阶段 ll
大体时间：12个月
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首次记录的反应与首次记录的因潜在癌症引起的进展或死亡之间的时间。
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12个月
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中位总生存期 (OS)（II 期）
大体时间：随机分组，死亡（预期平均：24 个月）
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从随机分组到因任何原因死亡的时间。
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随机分组，死亡（预期平均：24 个月）
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基于中央放射学评估的 PFS（II 期）
大体时间：随机化、疾病进展或开始新的抗肿瘤治疗（预期平均：12 个月）
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从随机化到客观肿瘤进展或任何原因死亡的时间。
放射学评估将在治疗开始后的前 36 周内每 6 周进行一次，然后每 12 周进行一次，集中收集和阅读。
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随机化、疾病进展或开始新的抗肿瘤治疗（预期平均：12 个月）
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不良事件的频率和严重程度（阶段 ll）
大体时间：直到停止治疗后 30 天
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按系统器官分类和/或首选术语、严重程度和与研究治疗的关系总结的不良事件发生率（基于 CTCAE 第 4 版）。
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直到停止治疗后 30 天
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具有激活/未激活 PI3K 通路（II 期）的患者亚组的疗效
大体时间：12个月
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功效（例如
PFS、ORR、CBR）根据 PI3K 激活和治疗组。
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12个月
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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