トラスツズマブ投与前に治療が失敗したHER2陽性乳がん患者を対象としたBEZ235とトラスツズマブの第Ib/II相試験
トラスツズマブ投与前に治療が失敗したHER2陽性局所進行性または転移性乳がん患者を対象とした、BEZ235およびトラスツズマブ対ラパチニブおよびカペシタビンの第Ib相/ランダム化第II相試験
調査の概要
状態
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 患者は18歳以上の女性である
- 患者は、手術不能な局所進行性または転移性疾患を伴うHER2陽性浸潤性乳がんの組織学的および/または細胞学的診断が確認されている
- 制御されている、または無症候性のCNS転移を有する患者が対象となる
- 患者は十分な骨髄および臓器機能を有しており、以前の抗腫瘍療法に関連する臨床的に重大な毒性はすべて回復している
- 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
- 血小板 ≥ 100 x 109/L
- ヘモグロビン (Hgb) ≥ 9.0 g/dL
- INR ≤ 2
- アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 3 x ULN (肝転移がある場合は ≤ 5.0 x ULN)
- 血清総ビリルビン ≤ 1.5 x ULN (既知のギルバート症候群の患者では、総ビリルビン ≤ 3.0 x ULN、直接ビリルビン ≤ 1.5 x ULN)
- 血清クレアチニン ≤ 1.5 x ULN
- 空腹時血漿グルコース (FPG) ≤ 140mg/dL [7.8 mmol/L]
- HbA1c ≤ 8%
- 患者は以前にトラスツズマブ（単独または併用）を受けているが、以前の細胞傷害性化学療法ラインは3回以上受けていない
- 以前の内分泌療法および放射線療法が許可されている
- 患者の ECOG パフォーマンスステータスが 0-2 (フェーズ Ib) または 0-1 (フェーズ II) である
フェーズ II の追加の対象基準:
- バイオマーカー分析に利用可能な腫瘍組織（アーカイブまたは新鮮）。既知のPI3Kアクティベーションステータス
- RECIST 1.1に従って少なくとも1つの測定可能な病変
- 患者はタキサンによる以前の治療を受けている
- 患者は以下のように定義される「トラスツズマブ耐性疾患」を患っている。
- トラスツズマブ（またはT-DM1）投与中の再発、またはアジュバント設定での最後の注入から12か月以内の再発
- 局所進行性または転移性の状況におけるトラスツズマブ（またはT-DM1）の投与中、または最後の注入から4週間以内の進行
除外基準:
- PI3Kおよび/またはmTOR阻害剤による以前の治療歴
- 症候性/制御不能の中枢神経系 (CNS) 転移
- 悪性腫瘍を併発している、または登録前の過去3年間に悪性腫瘍を患っている
- 広視野放射線療法 28 日以内、または緩和のための限定的照射 治験薬開始前 14 日以内
- 活動性の心疾患（例： LVEFが施設の正常下限未満、QTcF > 480ミリ秒、不安定狭心症、心室性不整脈、上室性不整脈、または結節性不整脈）
- 高血圧の管理が不十分である
- BEZ235 の吸収を大きく変える可能性がある胃腸 (GI) 機能の障害または GI 疾患
- 治験開始時の治療 トルサード・ド・ポワントを誘発するリスクが知られている薬物、アイソザイムCYP3A4の中程度および強力な阻害剤または誘導剤、ワルファリンおよびクマジン類似体、LHRHアゴニストによる治療
- トラスツズマブ治療に対する不耐症または禁忌
- 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性
フェーズ II の追加の除外基準:
- カペシタビンおよびラパチニブによる以前の治療
- カペシタビンおよびラパチニブに対する不耐性または禁忌
- トラスツズマブまたはT-DM1以外のHER-2標的薬剤による以前の治療歴がある
- 末梢神経障害≧グレード2
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：BEZ235 + トラスツズマブ (フェーズ I /フェーズ II)
第 1 相：対象となる患者は、経口 BEZ235 を 1 日 2 回（BID）継続スケジュールで増量投与し、トラスツズマブを 2 mg/kg の固定用量で毎週投与します。 治療は 28 日周期で行われます。 フェーズ II: 適格な患者は、MTD または RP2D で毎週トラスツズマブ (2 mg/kg) + 経口 BEZ235 を 1 日 2 回連続 (BID スケジュール) で投与されます。 治療は 21 日周期で行われます。 |
第I相：患者は、固定用量の標準的な毎週のトラスツズマブとともに経口BEZ235（BID）の増量投与を受ける。 BEZ235 の用量は、MTD/RP2D が確立されるまで、過剰摂取制御を伴う適応ベイジアン ロジスティック回帰モデルに基づいて、3 ～ 6 人の患者のコホートで段階的に増量されます。 フェーズ II: トラスツズマブ + BEZ235 群にランダム化された場合、患者は MTD または RP2D で経口 BEZ235 と組み合わせて標準的なトラスツズマブを毎週投与 (BID) し、PD、許容できない毒性、またはその他の事前に定義された中止基準が発生するまで研究治療を継続します。満たされています。 彼らは定期的に安全性評価を受け、最初の36週間は2サイクルごと、その後疾患進行（または新たな抗腫瘍療法の開始）まで12週間ごとにRECISTに従って治療に対する反応が評価される。 |
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アクティブコンパレータ：ラパチニブ + カペシタビン (フェーズ II)
対象となる患者には、ラパチニブ（1～21日目に1日1回1,250 mgを経口投与）とカペシタビン（1～14日目に約12時間間隔で2,000 mg/m2/日を2回経口投与）を併用する。
治療は 21 日のサイクルで構成されます。
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ラパチニブ + カペシタビン治療群にランダムに割り当てられた場合、患者は PD、許容できない毒性、またはその他の事前に定義された中止基準が満たされるまで、標準的なラパチニブとカペシタビンの投与を受けます。 患者は定期的に安全性評価を受け、最初の36週間は2サイクルごと、その後疾患進行（または新たな抗腫瘍療法の開始）まで12週間ごとにRECISTに従って治療に対する反応が評価される。 進行後もサバイバルf-upが継続します。 研究の第 II 相部分に参加するすべての患者は、治療開始前にバイオマーカー分析のために利用可能なアーカイブまたは新鮮な腫瘍組織を用意する必要があります。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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最初のサイクルにおける用量制限毒性 (DLT) の発生率 - フェーズ 1b
時間枠：最初の治療サイクル (28 日)
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DLT は、最初の 28 治療日間に発生し、プロトコルで事前に定義された特定の基準を満たす治療関連毒性 (有害事象共通毒性基準 (CTCAE) バージョン 4 に従って分類) として定義されます。 この情報は、過剰摂取量管理を伴うベイジアン ロジスティック回帰モデルに統合され、最大耐量 (MTD) が推定されます。 |
最初の治療サイクル (28 日)
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局所放射線学的評価に基づく無増悪生存期間 (PFS) - フェーズ II
時間枠：ランダム化、疾患の進行、または新しい抗腫瘍療法の開始 (予想平均: 12 か月)
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PFS は、ランダム化から客観的な腫瘍の進行または何らかの原因による死亡までの時間として定義されます。
放射線学的評価は、治療開始後最初の 36 週間は 6 週間ごとに行われ、その後は 12 週間ごとに行われます。
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ランダム化、疾患の進行、または新しい抗腫瘍療法の開始 (予想平均: 12 か月)
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無増悪生存期間 (PFS) - フェーズ 1b
時間枠：ランダム化、ランダム化、疾患の進行または新しい抗腫瘍療法の開始 (予想平均: 12 か月)
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治療開始から客観的な腫瘍の進行または何らかの原因による死亡までの時間。
放射線学的評価は、治療開始後最初の 32 週間は 8 週間ごとに行われ、その後は 12 週間ごとに行われます。
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ランダム化、ランダム化、疾患の進行または新しい抗腫瘍療法の開始 (予想平均: 12 か月)
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全体的な反応率 (ORR) - フェーズ lb
時間枠：12ヶ月
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RECIST 1.1に基づく完全奏効（CR）または部分奏効（PR）のうち最良の全体奏効を示した患者の割合
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12ヶ月
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臨床利益率 (CBR) (フェーズ 1b)
時間枠：12ヶ月
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RECIST 1.1に基づいて、CR、PR、または持続期間が24週間以上の安定した疾患（SD）の最良の全体的な反応を示した患者の割合
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12ヶ月
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有害事象の頻度と重症度 - フェーズ 1b
時間枠：治療中止後30日まで
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有害事象の発生率（有害事象の共通用語基準（CTCAE）バージョン 4 に基づく）を、臓器分類および/または優先用語、重症度、および研究治療との関係別にまとめた。
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治療中止後30日まで
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BEZ235 血漿およびトラスツズマブ血清濃度 - 第 1 相
時間枠：投与前 (サイクル 1 ～ 9) および投与後 4 ～ 6 時間 (サイクル 1 および 2)
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2 つのサンプリング ウィンドウ (投与前と投与後) 中に得られた BEZ235 血漿およびトラスツズマブ血清濃度。
薬物動態パラメータは計算されず、正式な統計分析も実行されません。
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投与前 (サイクル 1 ～ 9) および投与後 4 ～ 6 時間 (サイクル 1 および 2)
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全体的な奏効率 (ORR) - フェーズ II
時間枠：12ヶ月
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RECIST 1.1 に基づく CR または PR の全体的な反応が最良である患者の割合
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12ヶ月
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臨床利益率 (CBR) - フェーズ II
時間枠：12ヶ月
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RECIST 1.1に基づいて、CR、PR、またはSDの全奏効が24週間以上持続し、最良の全奏効を示した患者の割合
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12ヶ月
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全体反応までの時間 (TTR) - フェーズ II
時間枠：12ヶ月
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ランダム化から最初の文書化された応答までの時間。
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12ヶ月
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全体的な奏効期間 (DR) - フェーズ II
時間枠：12ヶ月
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最初に記録された反応から、最初に記録された基礎がんによる進行または死亡までの時間。
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12ヶ月
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全生存期間中央値（OS）（フェーズII）
時間枠：無作為化、死亡（予想平均：24か月）
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無作為化から何らかの原因による死亡日までの時間。
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無作為化、死亡（予想平均：24か月）
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中央放射線学的評価に基づく PFS (フェーズ II)
時間枠：ランダム化、疾患の進行、または新しい抗腫瘍療法の開始 (予想平均: 12 か月)
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無作為化から客観的な腫瘍の進行または何らかの原因による死亡までの時間。
放射線学的評価は、治療開始後最初の 36 週間は 6 週間ごとに行われ、その後は 12 週間ごとに中央で収集され、読み取られます。
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ランダム化、疾患の進行、または新しい抗腫瘍療法の開始 (予想平均: 12 か月)
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有害事象の頻度と重症度（フェーズ II）
時間枠：治療中止後30日まで
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有害事象の発生率（CTCAEバージョン4に基づく）を、臓器分類および/または優先用語、重症度、および研究治療との関係別にまとめた。
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治療中止後30日まで
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活性化/非活性化PI3K経路を持つ患者のサブグループにおける有効性(フェーズII)
時間枠：12ヶ月
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有効性 (例:
PI3K 活性化および治療グループに応じた PFS、ORR、CBR）。
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12ヶ月
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協力者と研究者
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出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。