젊은 발병 알츠하이머병의 멘델적 형태의 유전학 (GMAJ)
젊은 발병 알츠하이머병의 멘델적 형태의 유전학. AD의 새로운 유전적 원인의 확인은 아밀로이드 가설의 메커니즘을 완성하는 데 중요합니다. 이 프로젝트는 프랑스에서 AD의 유전적 진단에 관한 가이드라인을 홍보하는 데 유용합니다.
젊은 발병 알츠하이머병의 멘델적 형태의 유전학(GMAJ 프로젝트)
서론 : 알츠하이머병(AD)의 상염색체 우성 형태는 발병 연령이 어린 것이 특징입니다. 프랑스에서는 유병률이 약 1000건으로 추정되었습니다. 표현형 표현: 표현형 표현에는 다양성이 있으며 치매, 경련성 하반신 마비, 조기 추체외로 증후군, 심한 뇌 아밀로이드 혈관병증으로 인한 운동실조 또는 뇌졸중과 연관되어 있습니다. 신경병리학적 표현의 다양성은 목화 플라크, Lewy 신경돌기가 있는 Lewy 소체 및 심각한 대뇌 아밀로이드 혈관병증의 존재에 의해 입증됩니다.
관련된 유전자의 변경이 질병을 유발하기에 충분하기 때문에 멘델 형태에 대한 연구는 AD 및 관련 질병의 생리병리학적 이해에 결정적입니다. AD에서 이러한 유전적 원인의 확인은 Ab 펩타이드에 관한 현재 치료 개발의 기초가 되는 아밀로이드 가설의 공식화를 허용합니다. 현재 3개의 유전자(APP, PSEN1, PSEN2)가 초기 발병 멘델리안 형태에서 확인되었으며 그들의 돌연변이는 1993년부터 U614의 틀 내에서 연구된 139개의 프랑스 가족 중 80%에 관련되어 있습니다. (CNR-MAJ). 이러한 결과는 GMAJ 프로젝트에 찬성하는 주장이며 두 가지 주요 목표가 있습니다.
(i) 알려진 유전자에 대한 검출 가능한 변경 없이 멘델적 AD 형태의 새로운 유전자를 확인하는 것.
(ii) 알려진 돌연변이와 관련된 가족 내의 표현형과 유전자형을 연관시키고 표현형 스펙트럼의 설명을 확장합니다.
인구: 이 연구에 적격인 가족은 65세 이전에 발병한 AD 기준(임상 또는 신경병리학적)을 가진 개인이 2명 이상 있는 사람들입니다. 포함 기간은 3년입니다. 이 다기관 연구 그룹은 23개 임상 센터입니다. 포함되는 숫자는 연간 50개의 새로운 가족입니다.
방법: 알 수 없는 유전적 원인을 가진 가족의 확장 및 설명, 상염색체 우성 알츠하이머병을 가진 새로운 가족 포함. 프로젝트의 연속 단계는 다음과 같습니다.
(i) 임상, 신경 심리학, 생물학적(혈장 및 뇌척수액의 바이오마커 결정) 및 영상 데이터(MRI, TEMP)에 대한 표준화된 프로토콜에 따라 가족력을 문서화하고 발동자 및 영향을 받는 관련 피험자를 특성화하기 위한 철저한 표현형 특성화.
(ii) 새로운 상염색체 우성 가족으로 알려진 유전적 원인(PSEN1/2, APP)을 확인합니다.
(iii) 유전적 원인이 알려지지 않은 가족의 가계 분석을 확장합니다.
(iv) 이러한 가족 내에서 알려진 돌연변이에 대해 음성인 새로운 유전적 원인을 식별합니다.
이 연구는 3가지 방법을 사용합니다.
- 고해상도(평균 10kb)의 비교 게놈 혼성화(CGH)에 의해 미세변형(Copy Number Variants 또는 CNV)에 대한 판게놈 검색이 수행됩니다.
- 그런 다음 잠재적인 표적은 큰 통제 집단, 가족 내 공동 분리 및 기능적 검증에 대한 연구에 의해 검증됩니다.
이 단계의 끝에서 나머지 제품군은 모든 엑소닉 영역의 높은 처리량 시퀀싱을 통해 특징지어집니다.
(v) 2가지 목표를 가진 환자 및 형제자매에 대한 후속 연구:
- 질병 경과 및 결과의 평가(개인, 가족 및 사회적);
- 가족 내 새로운 AD 사례의 발생.
(vi) 비정형 AD 사례에 대한 잠재적인 새로운 설명과 함께 신경병리학적 설명.
결과 및 결과: 알츠하이머병의 새로운 유전적 원인의 확인은 아밀로이드 작용 가설의 메커니즘을 완성하는 데 중요합니다. 이 프로젝트는 프랑스에서 AD의 유전적 진단에 대한 가이드라인을 홍보하는 데 유용합니다.
연구 개요
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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Rouen, 프랑스, 76031
- CMRR Rouen University Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 인구
설명
포함 기준:
- > 한 가족에서 65세 미만 발병 연령의 알츠하이머병 2건
제외 기준:
- 기타 젊은 발병 치매 사례
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 다른
- 마스킹: 하나의
공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Didier HANNEQUIN, Pr, University Hospital, Rouen
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Nicolas G, Wallon D, Charbonnier C, Quenez O, Rousseau S, Richard AC, Rovelet-Lecrux A, Coutant S, Le Guennec K, Bacq D, Garnier JG, Olaso R, Boland A, Meyer V, Deleuze JF, Munter HM, Bourque G, Auld D, Montpetit A, Lathrop M, Guyant-Marechal L, Martinaud O, Pariente J, Rollin-Sillaire A, Pasquier F, Le Ber I, Sarazin M, Croisile B, Boutoleau-Bretonniere C, Thomas-Anterion C, Paquet C, Sauvee M, Moreaud O, Gabelle A, Sellal F, Ceccaldi M, Chamard L, Blanc F, Frebourg T, Campion D, Hannequin D. Screening of dementia genes by whole-exome sequencing in early-onset Alzheimer disease: input and lessons. Eur J Hum Genet. 2016 May;24(5):710-6. doi: 10.1038/ejhg.2015.173. Epub 2015 Aug 5.
- Nicolas G, Charbonnier C, Wallon D, Quenez O, Bellenguez C, Grenier-Boley B, Rousseau S, Richard AC, Rovelet-Lecrux A, Le Guennec K, Bacq D, Garnier JG, Olaso R, Boland A, Meyer V, Deleuze JF, Amouyel P, Munter HM, Bourque G, Lathrop M, Frebourg T, Redon R, Letenneur L, Dartigues JF, Genin E, Lambert JC, Hannequin D, Campion D; CNR-MAJ collaborators. SORL1 rare variants: a major risk factor for familial early-onset Alzheimer's disease. Mol Psychiatry. 2016 Jun;21(6):831-6. doi: 10.1038/mp.2015.121. Epub 2015 Aug 25.
- Nicolas G, Wallon D, Goupil C, Richard AC, Pottier C, Dorval V, Sarov-Riviere M, Riant F, Herve D, Amouyel P, Guerchet M, Ndamba-Bandzouzi B, Mbelesso P, Dartigues JF, Lambert JC, Preux PM, Frebourg T, Campion D, Hannequin D, Tournier-Lasserve E, Hebert SS, Rovelet-Lecrux A. Mutation in the 3'untranslated region of APP as a genetic determinant of cerebral amyloid angiopathy. Eur J Hum Genet. 2016 Jan;24(1):92-8. doi: 10.1038/ejhg.2015.61. Epub 2015 Apr 1.
- Rovelet-Lecrux A, Charbonnier C, Wallon D, Nicolas G, Seaman MN, Pottier C, Breusegem SY, Mathur PP, Jenardhanan P, Le Guennec K, Mukadam AS, Quenez O, Coutant S, Rousseau S, Richard AC, Boland A, Deleuze JF, Frebourg T, Hannequin D, Campion D; CNR-MAJ collaborators. De novo deleterious genetic variations target a biological network centered on Abeta peptide in early-onset Alzheimer disease. Mol Psychiatry. 2015 Sep;20(9):1046-56. doi: 10.1038/mp.2015.100. Epub 2015 Jul 21.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
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