Genetyka mendlowskich form choroby Alzheimera o młodym początku (GMAJ)

Genetyka mendlowskich postaci choroby Alzheimera o młodym początku (projekt GMAJ)

Wstęp: Autosomalne dominujące postacie choroby Alzheimera (AD) charakteryzują się młodym wiekiem zachorowania. We Francji częstość występowania oszacowano na około 1000 przypadków. Ekspresja fenotypowa: Istnieje różnorodność ekspresji fenotypowej, związana z demencją, spastycznym porażeniem kończyn dolnych, wczesnym zespołem pozapiramidowym, ataksją lub udarem spowodowanym ciężką mózgową angiopatią amyloidową. O różnorodności ekspresji neuropatologicznej świadczy obecność blaszek waty, ciałek Lewy'ego z neurytami Lewy'ego oraz ciężka mózgowa angiopatia amyloidowa.

Badanie form mendlowskich ma decydujące znaczenie dla fizjopatologicznego zrozumienia AD i chorób pokrewnych, ponieważ zmiana zaangażowanych genów jest wystarczająca do wywołania choroby. W AD identyfikacja tych przyczyn genetycznych pozwala na sformułowanie hipotezy amyloidu, która jest podstawą obecnych postępów terapeutycznych dotyczących peptydu Ab. Obecnie zidentyfikowano trzy geny (APP, PSEN1, PSEN2) we wczesnych postaciach mendlowskich, a ich mutacje dotyczą 80% ze 139 rodzin francuskich, badanych od 1993 roku w ramach U614 i Narodowego Centrum Referencyjnego ds. Choroby Alzheimera u młodych osób (CNR-MAJ). Te wyniki są argumentami przemawiającymi za projektem GMAJ i mają dwa główne cele:

(i) zidentyfikować nowe geny w mendlowskich formach AD bez wykrywalnych zmian w znanych genach.

(ii) skorelować fenotypy i genotypy w obrębie rodzin związanych ze znanymi mutacjami i rozszerzyć opis spektrum fenotypowego.

Populacja: Rodziny kwalifikujące się do tego badania to te, w których co najmniej 2 osoby mają kryteria AD (kliniczne lub neuropatologiczne) z początkiem choroby przed 65 rokiem życia. Czas trwania włączenia wynosi 3 lata. To wieloośrodkowe badanie obejmuje 23 ośrodki kliniczne. Liczba włączenia to 50 nowych rodzin rocznie.

Metoda: Rozszerzenie i opis rodzin o nieznanych przyczynach genetycznych, włączenie nowych rodzin z autosomalnym dominującym AD. Kolejne etapy projektu to:

(i) Dokładna charakterystyka fenotypowa w celu udokumentowania historii rodziny i scharakteryzowania probantów i osób dotkniętych chorobą zgodnie ze standardowym protokołem dla danych klinicznych, neuropsychologicznych, biologicznych (oznaczenie biomarkerów w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym) oraz danych obrazowych (MRI, TEMP).

(ii) Zidentyfikuj znane przyczyny genetyczne (PSEN1/2, APP) z nowymi autosomalnymi rodzinami dominującymi.

(iii) Rozszerzenie analizy rodowodów rodzin o nieznanych przyczynach genetycznych.

(iv) Zidentyfikuj nowe przyczyny genetyczne w tych rodzinach, które są negatywne dla znanych mutacji.

W tym badaniu zastosowano 3 metody:

• wyszukiwanie pangenomiczne przeprowadza się pod kątem mikrozmian (warianty liczby kopii lub CNV) za pomocą porównawczej hybrydyzacji genomowej (CGH) z wysoką rozdzielczością (średnio 10 kb).
• potencjalne cele są następnie weryfikowane przez badanie dużych populacji kontrolnych, kosegregację wewnątrzrodzinną i walidację funkcjonalną.

• pozostałe rodziny na końcu tego etapu zostaną scharakteryzowane za pomocą wysokowydajnego sekwencjonowania wszystkich obszarów egzonicznych.

  (v) Kontynuacja badania pacjentów i rodzeństwa z 2 celami:

• ocena przebiegu i następstw choroby (indywidualnej, rodzinnej i społecznej);
• występowanie nowych przypadków AZS w rodzinie.

(vi) Opis neuropatologiczny z potencjalnie nowym opisem nietypowych przypadków AD.

Wyniki i konsekwencje: Identyfikacja nowych genetycznych przyczyn AD ma znaczenie dla uzupełnienia mechanizmów hipotezy amyloidergicznej. Projekt ten jest przydatny do promowania wytycznych dotyczących diagnostyki genetycznej AD we Francji.