Genetik af Mendelske former for ung Alzheimers sygdom (GMAJ)

Genetik af mendelske former for ung Alzheimers sygdom (GMAJ-projekt)

Introduktion: Autosomale dominante former for Alzheimers sygdom (AD) er karakteriseret ved ung alder for debut. I Frankrig blev prævalensen anslået til omkring 1000 tilfælde. Det fænotypiske udtryk: Der er forskellighed i fænotypisk udtryk, associeret demens, spastisk paraplegi, tidligt ekstrapyramidalt syndrom, ataksi eller slagtilfælde forårsaget af svær cerebral amyloidangiopati. Mangfoldighed i neuropatologisk ekspression påvises ved tilstedeværelsen af ​​bomuldsplaques, Lewy-legemer med Lewy-neuritter og svær cerebral amyloidangiopati.

Studiet af mendelske former er afgørende for den fysiopatologiske forståelse af AD og beslægtede sygdomme, da ændringen af ​​de involverede gener er tilstrækkelig til at forårsage sygdommen. Ved AD tillader identifikation af disse genetiske årsager formuleringen af ​​amyloidhypotesen, som er grundlaget for den aktuelle terapeutiske udvikling vedrørende Ab-peptidet. I øjeblikket er tre gener (APP, PSEN1, PSEN2) identificeret i tidlige mendelske former, og deres mutationer er involveret i 80 % af de 139 franske familier, der er undersøgt siden 1993 inden for rammerne af U614 og National Reference Center for Alzheimers sygdom hos unge forsøgspersoner (CNR-MAJ). Disse resultater er argumenter for GMAJ-projektet og har to hovedformål:

(i) at identificere nye gener i mendelske AD-former uden påviselig ændring på kendte gener.

(ii) at korrelere fænotyper og genotyper inden for familier forbundet med kendte mutationer og udvide beskrivelsen af ​​det fænotypiske spektrum.

Population: Familier, der er kvalificerede til denne undersøgelse, er dem med mindst 2 individer med AD-kriterier (kliniske eller neuropatologiske) med start før 65 års alderen. Varighed af inklusion er 3 år. Denne multicenterundersøgelse grupperer 23 kliniske centre. Inklusionstallet er 50 nye familier om året.

Metode: Udvidelse og beskrivelse af familier med ukendte genetiske årsager, inklusion af nye familier med autosomal dominant AD. De successive trin i projektet er følgende:

(i) Grundig fænotypisk karakterisering for at dokumentere familiehistorie og karakterisere probanderne og berørte relaterede emner i henhold til standardiseret protokol for klinisk, neuropsykologisk, biologisk (biomarkørbestemmelse i plasma og cerebrospinalvæske) og billeddannelsesdata (MRI, TEMP).

(ii) Identificer kendte genetiske årsager (PSEN1/2, APP) med nye autosomale dominante familier.

(iii) Udvide analyse af stamtavler for familier med ukendte genetiske årsager.

(iv) Identificer nye genetiske årsager inden for disse familier, som er negative for kendte mutationer.

Denne undersøgelse bruger 3 metoder:

• pangenomisk søgning udføres for mikroændringer (Copy Number Variants eller CNV) ved Comparative Genomic Hybridization (CGH) med høj opløsning (10 kb i gennemsnit).
• potentielle mål valideres derefter ved undersøgelse af store kontrolpopulationer, intrafamiliær cosegregation og funktionel validering.

• de resterende familier i slutningen af ​​denne fase vil blive karakteriseret ved hjælp af høj gennemløbssekventering af alle eksoniske områder.

  (v) Opfølgningsundersøgelse af patienter og søskende med 2 mål:

• evaluering af sygdomsforløbet og konsekvenserne (individuelt, familiært og socialt);
• forekomst af nye AD-tilfælde i familien.

(vi) Neuropatologisk beskrivelse med potentiel ny beskrivelse af atypiske AD-tilfælde.

Resultater og konsekvenser: Identifikation af nye genetiske årsager til AD er af betydning for fuldførelsen af ​​mekanismerne for den amyloiderge hypotese. Dette projekt er nyttigt til at fremme retningslinjerne for genetisk diagnose af AD i Frankrig.