Genetik för mendelska former av ung Alzheimers sjukdom (GMAJ)

Genetik för mendelska former av ung Alzheimers sjukdom (GMAJ-projekt)

Inledning: Autosomalt dominanta former av Alzheimers sjukdom (AD) kännetecknas av unga debutålder. I Frankrike uppskattades prevalensen till cirka 1 000 fall. Det fenotypiska uttrycket: Det finns en mångfald i fenotypiska uttryck, associerande demens, spastisk paraplegi, tidigt extrapyramidalt syndrom, ataxi eller stroke orsakad av svår cerebral amyloidangiopati. Mångfald i neuropatologiskt uttryck demonstreras av närvaron av bomullsplack, Lewy-kroppar med Lewy-neuriter och svår cerebral amyloidangiopati.

Studiet av mendelska former är avgörande för den fysiopatologiska förståelsen av AD och relaterade sjukdomar, eftersom förändringen av dessa gener är tillräcklig för att orsaka sjukdomen. Vid AD möjliggör identifiering av dessa genetiska orsaker formuleringen av amyloidhypotesen, som är grunden för den aktuella terapeutiska utvecklingen beträffande Ab-peptiden. För närvarande identifieras tre gener (APP, PSEN1, PSEN2) i tidig debut av mendelska former och deras mutationer är involverade i 80 % av de 139 franska familjerna, studerade sedan 1993 inom ramen för U614 och National Reference Centre for Alzheimer Disease hos unga försökspersoner (CNR-MAJ). Dessa resultat är argument för GMAJ-projektet och har två huvudmål:

(i) att identifiera nya gener i mendelska AD-former utan detekterbar förändring på kända gener.

(ii) att korrelera fenotyper och genotyper inom familjer associerade med kända mutationer och utöka beskrivningen av det fenotypiska spektrumet.

Population: Familjer som är kvalificerade för denna studie är de med minst 2 individer med AD-kriterier (kliniska eller neuropatologiska) med början före 65 års ålder. Inklusionstiden är 3 år. Denna multicenterstudie grupperar 23 kliniska centra. Inklusionstalet är 50 nya familjer per år.

Metod: Förlängning och beskrivning av familjer med okända genetiska orsaker, inkludering av nya familjer med autosomalt dominant AD. De successiva stegen i projektet är följande:

(i) Grundlig fenotypisk karakterisering för att dokumentera familjehistoria och karakterisera probands och drabbade relaterade försökspersoner enligt standardiserat protokoll för klinisk, neuropsykologisk, biologisk (biomarkörbestämning i plasma och cerebrospinalvätska) och avbildningsdata (MRI, TEMP).

(ii) Identifiera kända genetiska orsaker (PSEN1/2, APP) med nya autosomala dominanta familjer.

(iii) Utöka analysen av stamtavlor för familjer med okända genetiska orsaker.

(iv) Identifiera nya genetiska orsaker inom dessa familjer som är negativa för kända mutationer.

Denna studie använder 3 metoder:

• pangenomisk sökning utförs för mikroförändringar (Copy Number Variants eller CNV) genom Comparative Genomic Hybridization (CGH) med hög upplösning (10 kb i genomsnitt).
• potentiella mål valideras sedan genom studier av stora kontrollpopulationer, intrafamiliell cosegregation och funktionell validering.

• de återstående familjerna i slutet av detta stadium kommer att kännetecknas av hög genomströmningssekvensering av alla exoniska områden.

  (v) Uppföljningsstudie av patienter och syskon med 2 mål:

• utvärdering av sjukdomsförloppet och konsekvenserna (individuella, familjära och sociala);
• förekomsten av nya AD-fall inom familjen.

(vi) Neuropatologisk beskrivning med potentiell ny beskrivning av atypiska AD-fall.

Resultat och konsekvenser: Identifiering av nya genetiska orsaker till AD är av betydelse för att fullborda mekanismerna för den amyloiderga hypotesen. Detta projekt är användbart för att främja riktlinjerna för genetisk diagnos av AD i Frankrike.