Genetika mendelovských forem Alzheimerovy choroby u mladých lidí (GMAJ)

Genetika mendelovských forem Alzheimerovy choroby s mladým nástupem (projekt GMAJ)

Úvod: Autozomálně dominantní formy Alzheimerovy choroby (AD) jsou charakterizovány nízkým věkem nástupu. Ve Francii byla prevalence odhadnuta na přibližně 1000 případů. Fenotypová exprese: Existuje rozmanitost fenotypové exprese, která sdružuje demenci, spastickou paraplegii, časný extrapyramidový syndrom, ataxii nebo mrtvici způsobenou těžkou cerebrální amyloidní angiopatií. Rozmanitost v neuropatologické expresi je demonstrována přítomností vatových plaků, Lewyho tělísek s Lewyho neurity a závažnou cerebrální amyloidní angiopatií.

Studium mendelovských forem je rozhodující pro fyziopatologické chápání AD a souvisejících onemocnění, protože ke vzniku onemocnění stačí změna příslušných genů. U AD umožňuje identifikace těchto genetických příčin formulaci amyloidní hypotézy, která je základem současného terapeutického vývoje týkajícího se Ab peptidu. V současné době jsou identifikovány tři geny (APP, PSEN1, PSEN2) v časném nástupu mendelovských forem a jejich mutace se účastní 80 % ze 139 francouzských rodin, které jsou od roku 1993 studovány v rámci U614 a Národního referenčního centra pro Alzheimerovu chorobu u mladých jedinců. (CNR-MAJ). Tyto výsledky jsou argumenty ve prospěch projektu GMAJ a mají dva hlavní cíle:

(i) identifikovat nové geny u mendelovských AD forem bez detekovatelných změn na známých genech.

(ii) korelovat fenotypy a genotypy v rámci rodin spojených se známými mutacemi a rozšířit popis fenotypového spektra.

Populace: Rodiny vhodné pro tuto studii jsou rodiny s alespoň 2 jedinci s kritérii AD (klinickými nebo neuropatologickými) s nástupem před 65. rokem věku. Doba zařazení je 3 roky. Tato multicentrická studie sdružuje 23 klinických center. Počet nových rodin je 50 ročně.

Metoda: Rozšíření a popis rodin s neznámými genetickými příčinami, zařazení nových rodin s autosomálně dominantní AD. Postupné kroky projektu jsou následující:

(i) Důkladná fenotypová charakterizace za účelem dokumentace rodinné anamnézy a charakterizace probandů a postižených příbuzných subjektů podle standardizovaného protokolu pro klinická, neuropsychologická, biologická (stanovení biomarkerů v plazmě a mozkomíšním moku) a zobrazovací data (MRI, TEMP).

(ii) Identifikujte známé genetické příčiny (PSEN1/2, APP) s novými autozomálně dominantními rodinami.

(iii) Rozšířit analýzu rodokmenů rodin s neznámými genetickými příčinami.

(iv) Identifikujte nové genetické příčiny v těchto rodinách, které jsou negativní na známé mutace.

Tato studie používá 3 metody:

• pangenomické vyhledávání se provádí pro mikrozměny (Copy Number Variants nebo CNV) pomocí komparativní genomové hybridizace (CGH) s vysokým rozlišením (v průměru 10 kb).
• potenciální cíle jsou pak validovány studiem velkých kontrolních populací, intrafamiliární kosegregací a funkční validací.

• zbývající rodiny na konci této fáze budou charakterizovány pomocí vysoce výkonného sekvenování všech exonových oblastí.

  (v) Následná studie pacientů a sourozenců se 2 cíli:

• hodnocení průběhu a následků onemocnění (individuálních, rodinných a sociálních);
• výskyt nových případů AD v rodině.

(vi) Neuropatologický popis s potenciálním novým popisem atypických případů AD.

Výsledky a důsledky: Identifikace nových genetických příčin AD je důležitá pro dokončení mechanismů amyloidergní hypotézy. Tento projekt je užitečný pro propagaci pokynů pro genetickou diagnostiku AD ve Francii.