Genetica delle forme mendeliane della malattia di Alzheimer a insorgenza giovanile (GMAJ)

Genetica delle forme mendeliane della malattia di Alzheimer ad esordio giovanile (progetto GMAJ)

Introduzione: Le forme autosomiche dominanti della malattia di Alzheimer (AD) sono caratterizzate da una giovane età di insorgenza. In Francia la prevalenza è stata stimata in circa 1000 casi. L'espressione fenotipica: c'è diversità nell'espressione fenotipica, che associa demenza, paraplegia spastica, sindrome extrapiramidale precoce, atassia o ictus causati da grave angiopatia amiloide cerebrale. La diversità nell'espressione neuropatologica è dimostrata dalla presenza di placche di cotone idrofilo, corpi di Lewy con neuriti di Lewy e grave angiopatia amiloide cerebrale.

Lo studio delle forme mendeliane è decisivo per la comprensione fisiopatologica dell'AD e delle malattie correlate, poiché l'alterazione di quei geni coinvolti è sufficiente a causare la malattia. Nell'AD, l'identificazione di queste cause genetiche permette di formulare l'ipotesi dell'amiloide, che è alla base degli attuali sviluppi terapeutici riguardanti il ​​peptide Ab. Attualmente tre geni (APP, PSEN1, PSEN2) sono identificati nelle forme mendeliane ad esordio precoce e le loro mutazioni sono coinvolte nell'80% delle 139 famiglie francesi, studiate dal 1993 nell'ambito di U614 e del Centro Nazionale di Riferimento per la Malattia di Alzheimer nei soggetti giovani (CNR-MAJ). Questi risultati sono argomenti a favore del progetto GMAJ e hanno due obiettivi principali:

(i) identificare nuovi geni nelle forme mendeliane di AD senza alterazione rilevabile sui geni noti.

(ii) correlare fenotipi e genotipi all'interno di famiglie associate a mutazioni note ed estendere la descrizione dello spettro fenotipico.

Popolazione: le famiglie eleggibili per questo studio sono quelle con almeno 2 individui con criteri AD (clinici o neuropatologici) con esordio prima dei 65 anni di età. La durata dell'inclusione è di 3 anni. Questo studio multicentrico raggruppa 23 centri clinici. Il numero di inclusione è di 50 nuove famiglie all'anno.

Metodo: Estensione e descrizione di famiglie con cause genetiche sconosciute, inclusione di nuove famiglie con AD autosomica dominante. Le fasi successive del progetto sono le seguenti:

(i) Caratterizzazione fenotipica completa al fine di documentare la storia familiare e caratterizzare i probandi e i soggetti correlati affetti secondo il protocollo standardizzato per i dati clinici, neuropsicologici, biologici (determinazione dei biomarcatori nel plasma e nel liquido cerebrospinale) e di imaging (MRI, TEMP).

(ii) Identificare cause genetiche note (PSEN1/2, APP) con nuove famiglie autosomiche dominanti.

(iii) Estendere l'analisi dei pedigree delle famiglie con cause genetiche sconosciute.

(iv) Identificare nuove cause genetiche all'interno di queste famiglie che sono negative per mutazioni note.

Questo studio utilizza 3 metodi:

• la ricerca pangenomica viene eseguita per microalterazioni (Copy Number Variants o CNV) mediante Comparative Genomic Hybridization (CGH) ad alta risoluzione (10 kb in media).
• i potenziali bersagli vengono quindi convalidati dallo studio di grandi popolazioni di controllo, cosegregazione intrafamiliare e convalida funzionale.

• le restanti famiglie al termine di questa fase saranno caratterizzate mediante sequenziamento ad alto throughput di tutte le aree esoniche.

  (v) Studio di follow-up di pazienti e fratelli con 2 obiettivi:

• valutazione del decorso e delle conseguenze della malattia (individuale, familiare e sociale);
• comparsa di nuovi casi di AD all'interno della famiglia.

(vi) Descrizione neuropatologica con potenziale nuova descrizione di casi atipici di AD.

Risultati e conseguenze: l'identificazione di nuove cause genetiche di AD è importante per completare i meccanismi dell'ipotesi amiloidergica. Questo progetto è utile per promuovere le linee guida sulla diagnosi genetica dell'AD in Francia.