Génétique des formes mendéliennes de la maladie d'Alzheimer à début précoce (GMAJ)

Génétique des formes mendéliennes de la maladie d'Alzheimer à début précoce (projet GMAJ)

Introduction : Les formes autosomiques dominantes de la maladie d'Alzheimer (MA) sont caractérisées par un jeune âge d'apparition. En France, la prévalence a été estimée à environ 1000 cas. L'expression phénotypique : Il existe une diversité dans l'expression phénotypique, associant démence, paraplégie spastique, syndrome extrapyramidal précoce, ataxie ou accident vasculaire cérébral provoqué par une angiopathie amyloïde cérébrale sévère. La diversité de l'expression neuropathologique est démontrée par la présence de plaques de coton, de corps de Lewy avec des neurites de Lewy et d'une angiopathie amyloïde cérébrale sévère.

L'étude des formes mendéliennes est déterminante dans la compréhension physiopathologique de la MA et des maladies apparentées, puisque l'altération des gènes impliqués suffit à provoquer la maladie. Dans la MA, l'identification de ces causes génétiques permet de formuler l'hypothèse amyloïde, qui est à la base des développements thérapeutiques actuels concernant le peptide Ab. Actuellement trois gènes (APP, PSEN1, PSEN2) sont identifiés dans les formes mendéliennes précoces et leurs mutations sont impliquées dans 80% des 139 familles françaises, étudiées depuis 1993 dans le cadre de l'U614 et du Centre National de Référence de la Maladie d'Alzheimer chez les sujets jeunes (CNR-MAJ). Ces résultats sont des arguments en faveur du projet GMAJ et ont deux objectifs principaux :

(i) identifier de nouveaux gènes dans les formes mendéliennes de la MA sans altération détectable sur les gènes connus.

(ii) corréler phénotypes et génotypes au sein de familles associées à des mutations connues et étendre la description du spectre phénotypique.

Population : Les familles éligibles pour cette étude sont celles qui comptent au moins 2 individus présentant des critères de DA (cliniques ou neuropathologiques) apparus avant l'âge de 65 ans. La durée d'inclusion est de 3 ans. Cette étude multicentrique regroupe 23 centres cliniques. Le nombre d'inclusion est de 50 nouvelles familles par an.

Méthode : Extension et description des familles avec des causes génétiques inconnues, inclusion de nouvelles familles avec AD autosomique dominante. Les étapes successives du projet sont les suivantes :

(i) Caractérisation phénotypique approfondie afin de documenter les antécédents familiaux et de caractériser les proposants et les sujets apparentés affectés selon un protocole standardisé pour les données cliniques, neuropsychologiques, biologiques (détermination de biomarqueurs dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien) et d'imagerie (IRM, TEMP).

(ii) Identifier les causes génétiques connues (PSEN1/2, APP) avec de nouvelles familles autosomiques dominantes.

(iii) Étendre l'analyse des pedigrees des familles dont les causes génétiques sont inconnues.

(iv) Identifier de nouvelles causes génétiques au sein de ces familles qui sont négatives pour les mutations connues.

Cette étude utilise 3 méthodes :

• la recherche pangénomique des microaltérations (Copy Number Variants ou CNV) est effectuée par Hybridation Génomique Comparative (CGH) à haute résolution (10 kb en moyenne).
• les cibles potentielles sont ensuite validées par l'étude de larges populations témoins, la coségrégation intrafamiliale et la validation fonctionnelle.

• les familles restantes à l'issue de cette étape seront caractérisées au moyen d'un séquençage à haut débit de toutes les zones exoniques.

  (v) Étude de suivi des patients et des frères et sœurs avec 2 objectifs :

• évaluation de l'évolution de la maladie et de ses conséquences (individuelles, familiales et sociales) ;
• survenue de nouveaux cas de MA au sein de la famille.

(vi) Description neuropathologique avec une nouvelle description potentielle des cas atypiques de MA.

Résultats et conséquences : L'identification de nouvelles causes génétiques de la MA est importante pour compléter les mécanismes de l'hypothèse amyloidergique. Ce projet est utile pour promouvoir les recommandations sur le diagnostic génétique de la MA en France.