Genetikk av Mendelske former for ung Alzheimers sykdom (GMAJ)

Genetikk av mendelske former for ung Alzheimers sykdom (GMAJ-prosjektet)

Introduksjon: Autosomale dominante former for Alzheimers sykdom (AD) er preget av ung alder for debut. I Frankrike ble prevalensen anslått til rundt 1000 tilfeller. Det fenotypiske uttrykket: Det er mangfold i fenotypiske uttrykk, assosierende demens, spastisk paraplegi, tidlig ekstrapyramidalt syndrom, ataksi eller hjerneslag forårsaket av alvorlig cerebral amyloidangiopati. Mangfold i nevropatologisk uttrykk demonstreres ved tilstedeværelsen av bomullsullplakk, Lewy-legemer med Lewy-nevritt og alvorlig cerebral amyloidangiopati.

Studiet av mendelske former er avgjørende for den fysiopatologiske forståelsen av AD og relaterte sykdommer, siden endringen av de involverte genene er tilstrekkelig til å forårsake sykdommen. Ved AD tillater identifisering av disse genetiske årsakene formuleringen av amyloidhypotesen, som er grunnlaget for dagens terapeutiske utvikling angående Ab-peptidet. For tiden er tre gener (APP, PSEN1, PSEN2) identifisert i tidlig debuterende mendelske former, og deres mutasjoner er involvert i 80 % av de 139 franske familiene, studert siden 1993 innenfor rammen av U614 og National Reference Center for Alzheimer Disease i unge forsøkspersoner (CNR-MAJ). Disse resultatene er argumenter for GMAJ-prosjektet og har to hovedmål:

(i) å identifisere nye gener i mendelske AD-former uten påvisbar endring på kjente gener.

(ii) å korrelere fenotyper og genotyper innenfor familier assosiert med kjente mutasjoner og utvide beskrivelsen av det fenotypiske spekteret.

Populasjon: Familier som er kvalifisert for denne studien er de med minst 2 individer med AD-kriterier (kliniske eller nevropatologiske) med utbrudd før 65 år. Varighet av inkludering er 3 år. Denne multisenterstudien grupperer 23 kliniske sentre. Inkluderingstallet er 50 nye familier per år.

Metode: Utvidelse og beskrivelse av familier med ukjente genetiske årsaker, inkludering av nye familier med autosomal dominant AD. De påfølgende trinnene i prosjektet er følgende:

(i) Grundig fenotypisk karakterisering for å dokumentere familiehistorie og karakterisere probandene og berørte beslektede individer i henhold til standardisert protokoll for klinisk, nevropsykologisk, biologisk (biomarkørbestemmelse i plasma og cerebrospinalvæske) og bildedata (MRI, TEMP).

(ii) Identifiser kjente genetiske årsaker (PSEN1/2, APP) med nye autosomalt dominante familier.

(iii) Utvide analyse av stamtavlene til familier med ukjente genetiske årsaker.

(iv) Identifiser nye genetiske årsaker innenfor disse familiene som er negative for kjente mutasjoner.

Denne studien bruker 3 metoder:

• pangenomisk søk ​​utføres for mikroendringer (Copy Number Variants eller CNV) ved Comparative Genomic Hybridization (CGH) med høy oppløsning (10 kb i gjennomsnitt).
• potensielle mål blir deretter validert ved studiet av store kontrollpopulasjoner, intrafamiliær cosegregation og funksjonell validering.

• de gjenværende familiene på slutten av dette stadiet vil bli karakterisert ved hjelp av høy gjennomstrømningssekvensering av alle eksoniske områder.

  (v) Oppfølgingsstudie av pasienter og søsken med 2 mål:

• evaluering av sykdomsforløpet og konsekvenser (individuelle, familiære og sosiale);
• forekomst av nye AD-tilfeller i familien.

(vi) Nevropatologisk beskrivelse med potensiell ny beskrivelse av atypiske AD-tilfeller.

Resultater og konsekvenser: Identifisering av nye genetiske årsaker til AD er av betydning for å fullføre mekanismene til den amyloiderge hypotesen. Dette prosjektet er nyttig for å fremme retningslinjene for genetisk diagnose av AD i Frankrike.