若年性アルツハイマー病のメンデル型の遺伝学 (GMAJ)

若年性アルツハイマー病のメンデル型の遺伝学 (GMAJ プロジェクト)

はじめに: 常染色体優性型のアルツハイマー病 (AD) は、発症年齢が若いことが特徴です。 フランスでは、有病率は約1000人と推定されています。 表現型の発現: 表現型の発現には多様性があり、認知症、痙性対麻痺、早期錐体外路症候群、運動失調、または重度の脳アミロイド血管症による脳卒中と関連しています。 神経病理学的発現の多様性は、綿毛プラーク、レビー神経突起を伴うレビー小体、および重度の脳アミロイド血管症の存在によって証明されます。

メンデル型の研究は、AD および関連疾患を生理病理学的に理解する上で決定的です。なぜなら、関与する遺伝子の変化が疾患を引き起こすのに十分であるからです。 ADでは、これらの遺伝的原因の特定により、Abペプチドに関する現在の治療開発の基礎となるアミロイド仮説の定式化が可能になります。 現在、早発性メンデル型では3つの遺伝子（APP、PSEN1、PSEN2）が同定されており、その変異はフランスの139家系の80％に関与しており、1993年以来U614と国立アルツハイマー病参考センターの枠組み内で若年者を対象に研究されている。 (CNR-MAJ) これらの結果は GMAJ プロジェクトを支持する議論であり、2 つの主な目的があります。

(i) 既知の遺伝子に検出可能な変化を伴わないメンデル型 AD 型の新しい遺伝子を同定する。

(ii) 既知の突然変異に関連する家族内の表現型と遺伝子型を相関させ、表現型スペクトルの説明を拡張する。

集団：この研究の対象となる家族は、65歳未満で発症したアルツハイマー病基準（臨床的または神経病理学的）を有する人が少なくとも2人いる家族である。 加入期間は3年です。 この多施設研究は 23 の臨床センターをグループ化しています。 対象となる家族の数は年間 50 家族です。

方法: 遺伝的原因が不明な家族の拡張と説明、常染色体優性ADを有する新規家族の包含。 プロジェクトの一連のステップは次のとおりです。

（i）家族歴を記録し、臨床、神経心理学的、生物学的（血漿および脳脊髄液中のバイオマーカー測定）および画像データ（MRI、TEMP）の標準化されたプロトコールに従って、家族歴を記録し、発端者および罹患した関連被験者を特徴付けるための徹底的な表現型の特徴付け。

(ii) 新規の常染色体優性家族による既知の遺伝的原因 (PSEN1/2、APP) を特定します。

(iii) 遺伝的原因が不明な家系の家系図の分析を拡張する。

(iv) これらの家系内で既知の突然変異が陰性である新規の遺伝的原因を特定する。

この調査では次の 3 つの方法を使用します。

• パンゲノム検索は、高分解能 (平均 10 kb) の比較ゲノム ハイブリダイゼーション (CGH) によって微小変化 (コピー数バリアントまたは CNV) について実行されます。
• 次に、大規模な対照集団の研究、家族内での共同隔離、および機能的検証によって、潜在的な標的が検証されます。

• この段階の終わりに残っているファミリーは、すべてのエクソン領域のハイスループットシーケンスによって特徴付けられます。

  (v) 2 つの目標を持った患者および兄弟の追跡調査:

• 病気の経過と結果（個人、家族、社会）の評価。
• 家族内での新規AD症例の発生。

(vi) 非定型 AD 症例の潜在的な新規記述を含む神経病理学的記述。

結果と結果: アルツハイマー病の新たな遺伝的原因の同定は、アミロイド作動性仮説のメカニズムを完全に解明する上で重要です。 このプロジェクトは、フランスにおけるアルツハイマー病の遺伝子診断ガイドラインの推進に役立ちます。