Genética de formas mendelianas de doença de Alzheimer de início jovem (GMAJ)

Genética de formas mendelianas da doença de Alzheimer de início jovem (projeto GMAJ)

Introdução: As formas autossômicas dominantes da doença de Alzheimer (DA) são caracterizadas por início precoce. Na França, a prevalência foi estimada em cerca de 1.000 casos. A Expressão Fenotípica: Existe diversidade na expressão fenotípica, associando demência, paraplegia espástica, síndrome extrapiramidal precoce, ataxia ou acidente vascular cerebral causado por angiopatia amiloide cerebral grave. A diversidade na expressão neuropatológica é demonstrada pela presença de placas algodonosas, corpos de Lewy com neurites de Lewy e angiopatia amiloide cerebral grave.

O estudo das formas mendelianas é decisivo na compreensão fisiopatológica da DA e doenças relacionadas, pois a alteração desses genes envolvidos é suficiente para causar a doença. Na DA, a identificação dessas causas genéticas permite a formulação da hipótese amilóide, que é a base dos desenvolvimentos terapêuticos atuais em relação ao peptídeo Ab. Atualmente, três genes (APP, PSEN1, PSEN2) são identificados em formas mendelianas de início precoce e suas mutações estão envolvidas em 80% das 139 famílias francesas, estudadas desde 1993 no âmbito do U614 e do Centro Nacional de Referência para a Doença de Alzheimer em indivíduos jovens (CNR-MAJ). Estes resultados são argumentos a favor do projeto GMAJ e têm dois objetivos principais:

(i) identificar novos genes em formas mendelianas de DA sem alteração detectável em genes conhecidos.

(ii) correlacionar fenótipos e genótipos dentro de famílias associadas a mutações conhecidas e ampliar a descrição do espectro fenotípico.

População: As famílias elegíveis para este estudo são aquelas com pelo menos 2 indivíduos com critérios de DA (clínicos ou neuropatológicos) com início antes dos 65 anos de idade. A duração da inclusão é de 3 anos. Este estudo multicêntrico agrupa 23 centros clínicos. O número de inclusão é de 50 novas famílias por ano.

Método: Extensão e descrição de famílias com causas genéticas desconhecidas, inclusão de novas famílias com DA autossômica dominante. As etapas sucessivas do projeto são as seguintes:

(i) Caracterização fenotípica completa para documentar o histórico familiar e caracterizar os probandos e indivíduos relacionados afetados de acordo com o protocolo padronizado para dados clínicos, neuropsicológicos, biológicos (determinação de biomarcadores no plasma e líquido cefalorraquidiano) e de imagem (MRI, TEMP).

(ii) Identificar causas genéticas conhecidas (PSEN1/2, APP) com novas famílias autossômicas dominantes.

(iii) Ampliar a análise dos pedigrees de famílias com causas genéticas desconhecidas.

(iv) Identificar novas causas genéticas dentro dessas famílias que são negativas para mutações conhecidas.

Este estudo usa 3 métodos:

• a pesquisa pangenômica é realizada para microalterações (Variantes de Número de Cópia ou CNV) por Hibridização Genômica Comparativa (CGH) com alta resolução (10 kb em média).
• alvos potenciais são então validados pelo estudo de grandes populações de controle, co-segregação intrafamiliar e validação funcional.

• as demais famílias ao final desta etapa serão caracterizadas por meio de sequenciamento de alto rendimento de todas as áreas exônicas.

  (v) Estudo de acompanhamento de pacientes e irmãos com 2 objetivos:

• avaliação do curso da doença e consequências (individuais, familiares e sociais);
• ocorrência de novos casos de DA na família.

(vi) Descrição neuropatológica com possível descrição inédita de casos atípicos de DA.

Resultados e consequências: A identificação de novas causas genéticas da DA é importante para completar os mecanismos da hipótese amiloidérgica. Este projeto é útil para promover as diretrizes sobre o diagnóstico genético da DA na França.