Nuorena alkavan Alzheimerin taudin Mendelin muotojen genetiikka (GMAJ)

Nuorena alkaneen Alzheimerin taudin mendeliläisten muotojen genetiikka (GMAJ-projekti)

Johdanto: Alzheimerin taudin (AD) autosomaalisille dominanteille muodoille on ominaista nuorena alkamisikä. Ranskassa esiintyvyyden arvioitiin olevan noin 1000 tapausta. Fenotyyppinen ilmentyminen: Fenotyyppisessä ilmentymisessä on vaihtelua, johon liittyy dementia, spastinen paraplegia, varhainen ekstrapyramidaalinen oireyhtymä, ataksia tai aivohalvaus, jonka aiheuttaa vakava aivoamyloidiangiopatia. Neuropatologisen ilmentymisen monimuotoisuus on osoitettu vanuplakkien, Lewyn neuriitteineen Lewyn kappaleiden ja vakavan aivoamyloidiangiopatian esiintymisenä.

Mendelin muotojen tutkiminen on ratkaisevaa AD:n ja siihen liittyvien sairauksien fysiopatologisessa ymmärtämisessä, koska kyseisten geenien muutos riittää aiheuttamaan taudin. AD:ssa näiden geneettisten syiden tunnistaminen mahdollistaa amyloidihypoteesin muodostamisen, joka on nykyisen Ab-peptidiä koskevan terapeuttisen kehityksen perusta. Tällä hetkellä kolme geeniä (APP, PSEN1, PSEN2) tunnistetaan varhain alkavissa mendelian muodoissa ja niiden mutaatiot ovat mukana 80 %:ssa 139 ranskalaisperheestä, joita on tutkittu vuodesta 1993 U614:n ja Alzheimerin taudin kansallisen referenssikeskuksen puitteissa nuorilla koehenkilöillä. (CNR-MAJ). Nämä tulokset ovat argumentteja GMAJ-projektin puolesta, ja niillä on kaksi päätavoitetta:

(i) tunnistaa uusia geenejä Mendelin AD-muodoissa ilman havaittavissa olevia muutoksia tunnetuissa geeneissä.

(ii) korreloida fenotyyppejä ja genotyyppejä perheissä, jotka liittyvät tunnettuihin mutaatioihin, ja laajentaa fenotyyppisen spektrin kuvausta.

Populaatio: Tähän tutkimukseen kelpaavat perheet, joissa on vähintään 2 henkilöä, joilla on AD-kriteerit (kliiniset tai neuropatologiset) ja jotka ovat alkaneet ennen 65 vuoden ikää. Sisällön kesto on 3 vuotta. Tämä monikeskustutkimus ryhmittelee 23 kliinistä keskusta. Mukaanottoluku on 50 uutta perhettä vuodessa.

Menetelmä: Tuntemattomien geneettisten syiden omaavien perheiden laajentaminen ja kuvaus, uusien perheiden, joilla on autosomaalinen dominantti AD, sisällyttäminen. Projektin peräkkäiset vaiheet ovat seuraavat:

(i) Perusteellinen fenotyyppinen karakterisointi sukuhistorian dokumentoimiseksi ja koettimien ja sairastuneiden henkilöiden karakterisoimiseksi kliinisen, neuropsykologisen, biologisen (biomarkkerin määritys plasmassa ja aivo-selkäydinnesteessä) ja kuvantamistietojen (MRI, TEMP) standardoidun protokollan mukaisesti.

(ii) Tunnista tunnetut geneettiset syyt (PSEN1/2, APP) uusilla autosomaalisesti hallitsevilla perheillä.

(iii) Laajenna sellaisten perheiden sukutaulujen analysointia, joilla on tuntemattomia geneettisiä syitä.

(iv) Tunnista uudet geneettiset syyt näissä perheissä, jotka ovat negatiivisia tunnetuille mutaatioille.

Tässä tutkimuksessa käytetään kolmea menetelmää:

• pangenominen haku suoritetaan mikromuutoksille (kopionumerovariantit tai CNV) Comparative Genomic Hybridization (CGH) -menetelmällä korkealla resoluutiolla (keskimäärin 10 kb).
• potentiaaliset kohteet validoidaan sitten tutkimalla suuria kontrollipopulaatioita, perheen sisäistä yhteissegregaatiota ja toiminnallista validointia.

• jäljellä olevat perheet tämän vaiheen lopussa luonnehditaan kaikkien eksonisten alueiden korkean suorituskyvyn sekvensoinnilla.

  (v) Potilaiden ja sisarusten seurantatutkimus kahdella tavoitteella:

• taudin kulun ja seurausten arviointi (yksilöllinen, perheellinen ja sosiaalinen);
• uusien AD-tapausten esiintyminen perheen sisällä.

(vi) Neuropatologinen kuvaus ja mahdollinen uusi kuvaus epätyypillisistä AD-tapauksista.

Tulokset ja seuraukset: AD:n uusien geneettisten syiden tunnistaminen on tärkeää amyloidergisen hypoteesin mekanismien täydentämisessä. Tämä projekti on hyödyllinen edistämään AD:n geneettisen diagnoosin suuntaviivoja Ranskassa.